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by aiharatomohiko
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E1199の論文が発表されました


E1199の論文が発表されました。N Engl J Med 2008;358:1663-71.

術後薬物療法におけるAC後のタキソール vs タキソテールと

3週投与 vs 1週投与を比較するECOG1199試験のデータが、

New England Journal of Medicineに発表されました。

内容は大方ASCOの発表通りで、以前このBLOGに書いた通りです。

そして、データの発表自体も、もともとの研究仮説であるタキソール vs

タキソテール、毎週投与 vs 3週毎投与の比較ではなく、

AC-タキソール(3週毎)を標準治療とし、AC-タキソール(毎週)、

AC-タキソテール(3週毎)、AC-タキソテール(毎週)の各群を比較したデータの

検討がメインとなっています。

この場合の統計学的な解析は、多重比較により有意水準が甘くなるため、

ボンフェローニの方法に基づいて、有意水準がp=0.017に下げられています。

(p=0.05/3 = 0.017)。これにより、タイプIエラーは0.05に保たれています。

最終結果だけを記すと、無病生存期間に関しては、AC-タキソール(3週毎)と

比較して、AC-タキソール(毎週)のオッズ比は1.27、 AC-タキソテール(3週毎)

のオッズ比は1.23とともに有意水準。AC-タキソテール(毎週)

はほぼ同等でした。

全生存期間に関しては、AC-タキソール(毎週)のオッズ比のみ有意に

良好で、1.32でした。

全体的に見るとAC-タキソール(毎週)が最も良いデータとなっています。

AC-タキソテール(3週毎)が無病生存期間で良好な結果でしたが、

全生存期間が改善されなかった理由はわかりません。

また、AC-タキソール(毎週)がAC-タキソテール(3週毎)と比べて

良いかどうかはわかりません。

しかしながら、当院としては、投与量の関係から、AC-タキソール(毎週)

を現在標準として使用しています。

付け加えるデータとしては、タキソール(毎週)の効果は、ホルモン受容体

とHER2の発現状況に影響されないということです。

余談ですが、ブリストルのMRの方がお出でになられた際に、

“サブセット解析ですから”と言われていましたが、サブセット解析とは

違います。4アームの試験としてとらえるのが、正解だと思います。
by aiharatomohiko | 2008-04-27 10:41 | 論文

E1199試験からの考察


AC-PTXにDFSで勝ったレジメを挙げましょう。

AC-wPTX, AC-DTX, Dose dense AC-PTX, Canadian CEF (or FEC120)

これらのなかで、どのレジメを選択するかというのは、人により異なる

とは思いますが、私が日常診療で使用したいと考えるレジメは、

AC-wPTXです。

その理由を以下に挙げます。

・Canadian CEF:最も強力かもしれないが、最も使いづらいレジメでもある。

その理由は、観察期間2.5年で、急性白血病/MDSを0.7%に認めたこと、

抗生剤予防投与でも発熱性好中球の頻度が約1/4、遅発性心毒性の恐れ

などです。観察期間が短いため、最終的にどの程度DFSが改善されるのか

を知ることができるのはまだ先ということもあります。

・Dose dense AC-PTX:G-CSFとエリスロポイエチンを投与しておけば、

早く終わるし副作用も少なく良いのかもしれないが、治療費がバカ高くなるし

日本では現実的でない。効果もAC-wPTXを大きく上回るとは考えがたい。

・AC-DTX:DTXのdoseが100mg/m2であることが使いづらい最大の

理由です。まず、100mg/m2を使用したことがないし、承認用量よりかなり多い。

発熱性好中球の頻度が約1/6、浮腫のコントロールがやっかい、

といったところでしょうか。

ただ、TACレジメではDTXのdoseが75mg/m2であることから、

75mg/m2でも効果があることが推測されます。

wPTXが使用できないときには、75mg/m2でこのレジメを使用します。

次点ですね。

AC-wPTX:末梢神経障害のリスクはやや高くなるものの、他の副作用

は軽いため、正直使い易い上に効果も高い。コストが高くなり来院回数が

多くなるのはデメリットではありますが、バランスの良いレジメと考えます。

アップデートされたE1199の結果をみて、Canadian CEFを使用する

必要がなくなったので、正直ホッとしています。

さて、皆様のチョイスはどうでしょうか?
by aiharatomohiko | 2007-07-04 22:21 | 論文

Negative or Positive? E1199 trial その3


“それはね、インタラクション(相互作用)があったというのです。”

“薬剤と投与方法の間にインタラクションがあったために、

試験全体のパワーが足らなくなったということです。”

と大橋先生はおっしゃった(ように記憶しています)。

それでは、PTX3週投与を標準アームとした4アームの試験と

考えてよいのでしょうかと尋ねると、“いいんじゃないですか。

ただし、パワーが足りないかもしれませんが。”とおっしゃいました

(ように記憶しています)。

ということで、このE1199試験の結果の正しい解釈法は、

“薬剤と投与方法の間に相互作用があったのがわかった”

ということだそうです。

そして、“PTX3週投与を標準アームとした4アームの試験と考えてよい”

ということです。

そうであれば、AC-PTXに比較して、AC-DTXがDFSで、

AC-wPTXがDFSとOSで勝った“positive study”であったという

ことがわかります。

統計学的に有意差が出ており、p値も十分に低いので、試験としての

パワーも足りていると考えてよいはずです。(医療統計家未確認)

これで、すっきりしましたね。

BMSもこの結果をふまえてadjuvantにwPTXをもっと勧めても

良いと思うのですが、毎週投与はまだ当局に申請中とのことです。

それにしても、もう何年も前に申請を出したような気がするのですが。

さて、タキサンを使用したレジメは数あるのですが、それではどのレジメを

使用するのがよいのでしょうか?
by aiharatomohiko | 2007-07-04 07:28 | 論文

Negative or Positive? E1199 trial その2


各群別のDFSの比較をみてみましょう。

PTXの3週毎投与を標準アームとすると、PTX毎週投与のハザード比は、

1.27(95% CI 1.07-1.51 p<0.006 低減の方向でみれば、

HR 0.79)と有意に良好でした。

DTX3週毎投与のハザード比は、1.23(95% CI 1.04-1.46 p=0.02

低減の方向でみれば、HR 0.81) とこちらも有意に良好でした。

DTX毎週投与は、PTXの3週毎投与と有意差はありませんでした。

全生存率は、PTX毎週投与のみがPTXの3週毎投与よりも有意に

優れており、そのハザード比は、1.32(95% CI 1.06-1.63 p=0.01 

低減の方向でみれば、HR 0.76)でした。

この結果を見ればわかるように、“PTXは毎週投与が優れており、DTXは

3週毎投与が優れていた”のです。

2x2ファクトリアルデザインの前提が崩れてしまっているのですね。

この傾向は、2005年のサンアントニオでの発表から見られていたので、

その頃から“ファクトリアルデザインの前提が成り立っていないので、

この試験の結果をどう解釈したら良いのだろう”と漠然と考えてはいました。

しかしながら、その時にはイベント数が少なく、各群間の優劣が今回ほど

はっきりしていなかったため、経過観察としていました。

今回のASCOでの上記の結果をみて、“それでは、4アームの試験と考えて

良いのではないか”という気持ちが強くなってきたので、乳癌学会の

ランチョンでプレゼンをしたスローンのメディカルオンコロジストに

“この試験は4アームと考えてよいか?”と質問をしてみたところ、

彼女からは“良いです。”という返事をもらいました。

しかしながら、医療統計家である大橋先生の御著書に“アメリカの臨床医

の方が日本の臨床医よりも統計を学習していない。”という一文が

あったような気がしたので、疑い深い私は

大橋先生ご本人に伺ってみることにしました。
by aiharatomohiko | 2007-07-01 23:19 | 論文

Negative or Positive? E1199 trial その1


術後薬物療法におけるAC後のタキソール vs タキソテールと

3週投与 vs 1週投与を比較するE1199試験のデータが、

ASCOでアップデートされました。

この試験結果は、“どのタキサンをどのスケジュールで投与すれば

よいのか”という誰もが知りたいリサーチクエスチョンを問うていた

ため、その結果を皆が待ち焦がれていた試験ですが、2005年の

サンアントニオで発表された結果がいま一つパッとしなかったため、

皆に忘れ去られかけていた試験です。

この試験のデザインは、薬剤の比較と投与スケジュールの比較検定を

同時に行う”2x2ファクトリアル・デザイン”です。

このデザインは、2つの仮説を1つの試験で検討できるので、

採用されることも多いのですが、それぞれの治療効果がパラレル

であることが前提です。

例えば、この試験に関していえば、研究仮説が成り立つためには

“どちらの薬剤も同じ投与スケジュールのほうが良いはず”

という前提がなされているのです。

もっと具体的にいうと、”タキソールの1週投与が3週投与より

良ければ、タキソテールでも同様に1週投与が3週投与より良いはず”

という前提がなされているということです。

この試験の主要評価項目は無病生存期間(DFS)で、

タキソール (PTX) vs タキソテール (DTX)、

3 週毎投与vs 毎週投与の比較において、DFS ハザード比の17.5% 減少

を86% の検出力で捉える症例数が設定されています。

結果は、(PTX) vs タキソテール (DTX)、3 週毎投与vs 毎週投与

ともにDFSに有意差がありませんでした。

もともとの研究仮説が証明されない場合には、通常”negative study”という

評価になります。

ASCOの速報にコメントを書いている、国立がんセンター東病院

化学療法科 向井先生も、“本試験はネガティブスタディーであった。”

と結論付けています。

さて、この解釈は正しいのでしょうか?
by aiharatomohiko | 2007-07-01 23:04 | 論文