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乳腺外科医が乳がんの最新情報をブログで紹介しています
by aiharatomohiko
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BOLERO2から振り返るフリカケ薬の話 その2

BOLERO2はアナストロゾールもしくはレトロゾールを服用中に再発したもしくは増悪した局所進行もしくは転移乳がんを対象とした、盲検プラセボ対照ランダム化比較試験で、プラセボ+エキセメスタンとエベロリムス+エキセメスタンが比較されています。

結果は、無増悪生存期間が、プラセボ+エキセメスタンで2.8月、エベロリムス+エキセメスタンで6.9月と4か月の延長で、ハザード比は0.43と有意な結果でした。

PFSが2倍以上に延びています。奏効率も1.7%vs12.6%と大幅に改善されています。有害事象はエベロリムス群で口内炎と肺炎が多い。ただ、真のエンドポイントであるOSに有意な改善は見られなかった。QOLはエベロリムス群で有意に良好であった、というものです。

抗腫瘍効果はアバスチンと似たような傾向ですが、患者さん目線で重要なのは、エベロリムスでは副作用が多く出るにもかかわらず、HRQOLが改善されているという点だと感じます。FDAがアバスチンの認可を取り消したのに、エベロリムスの認可を取り消さなかったのは、その辺りにあるのかなあ、と漠然と考えていました。

ということで、エベロリムスによるQOLの改善効果を報告した2013年のCancerの論文を読んでみました。
この論文では、EORTCQLQC30のglobal health statusのscoreのベースラインから5%の低下をイベントとして、カプランマイヤー曲線で両群を比較したものです。この論文では、確かに”The median TDD in HRQOL was 8.3 months with EVE+EXE versus 5.8 months with PBO+EXE (hazard ratio, 0.74; P<.0084).“という結果が報告されています。(写真上)
f0123083_23113220.jpg

しかしながら、以前にQOLが変わらなかったという発表を見た記憶があったので、調べてみました。
2011年のECCOです。この報告では、median TDDは4.5月と4.4月で変わりはなく、ハザード比が0.91(95%CI 0.68-1.20 p=0.217)と有意な結果ではありませんでした。(写真下)
f0123083_23114227.jpg

イベント数は367vs324と学会発表の方が少ないので、これは中間解析に当たるはずですが、論文としては発表されていないようです。しかも、有意な差があったと報告された2013年のCancerの論文では、中間解析の事は触れられておらず、両側α5%で検定しているのです。中間解析が行われるとαが消費されるので、本解析で両側5%というのは通常あり得ないことになります。さらには、イベント数が10%ほど増えただけで、こんなに中央が変わりかつ結果が激しく有意になるのはちょっと奇異に感じましたので、ノバルティス社に問い合わせてみました。

その結果、なんと驚愕の事実が。。



by aiharatomohiko | 2018-07-11 23:16 | 医療

BOLERO2から振り返るフリカケ薬の話 その1

今更の話題で失礼します。


標準治療にプラスアルファで追加して使用する薬剤、例えば化学療法に併用するアバスチン、は、標準治療である化学療法単独と比較して、代用指標である奏効率と無増悪生存期間を改善するものの、患者さんの直接のメリットである真の指標の全生存期間を改善しないことがランダム化比較試験により示されています。


一方毒性や費用は高くなります。つまり、化学療法にアバスチンを併用しても、生きている時間が延びないばかりか副作用が強くなり余分なお金もかかるという弊害があります。なので、いわゆる標準治療とはいえず、治療の選択肢の一つという位置づけだと考えます。強い抗腫瘍効果というメリットがデメリットを上回ると考えられる患者さんのみに使用すべき薬剤で、そのメリットが見つけられなければ使用する必要はないでしょう。

この手の薬はなくてもよいという意味でご飯にかけるフリカケみたいです。何でもかんでもフリカケをご飯にかけて食べる人がいるかと思えば、ほとんどフリカケは使わない人もいますね。私はフリカケを基本的には使いませんけれど、フリカケが大好きな人も結構いるようです。


一方、抗HER2薬は化学療法と併用すると、患者さんの真のメリットである全生存期間を改善することが示されているので、フリカケでなくカツ丼のとんカツみたいなものでしょう。

さて、こういったフリカケ薬は他にもホルモン剤にフリカケるエベロリムス(アフィニトール)、最近ではパリボシクリブ(イブランス)があります。私は基本的にフリカケを使わない立場ですが、新しい薬が出てきたので、フリカケ薬のデータを私的にレビューしてみます。



by aiharatomohiko | 2018-07-09 00:18 | 医療

GS4-1  GnRHアナログの卵巣機能保護効果のメタ解析



GnRH
アナログを化学療法時に使用することによる卵巣機能保護効果を調べた5つのRCTのメタ解析の結果です。n=873

1年時に閉経していた割合は40%前後とほとんど差を認めなかったが、2年時の閉経割合は18% vs 30%GnRHアナログを用いた群で低かった。

出産数は37 vs 20GnRHアナログを用いた群で多かった。

DFS
は全体でも、ER陽性でもER陰性でも差を認めなかった。

OS
でも明らかな差はなかったという結果でした。


化学閉経による更年期障害でQOLが下がる可能性を考えると、ルーティンで卵巣機能保護を目的としてGnRHを使用することを考慮しても良いかもしれません。


by aiharatomohiko | 2018-05-11 20:21 | 学会

GS3-5 Gepar-Septo 最強の化学療法レジメか


術前化学療法としてweekly PTX80 or nab PTX125mg/m2x12E90C600 x4を比較したGepar-Septo試験の生存期間の結果が報告されました。


対象:1204名のcT2-cT4a-dcT1cでハイリスク。

統計学的仮説:248イベントで両側α5%、80%の検出力、HR0.70

結果:追跡期間49か月の時点でHR0.690.54-0.89 p=0.0044)と有意にDFSを改善した。サブグループ解析では、この効果はホルモン受容体の状況やHER2の状況によらないことがわかった。pCRになった人では明らかな差が認められなかったが、生存率が高いのでイベント数が少なく差が検出できなかった可能性はある。


副作用について今回は報告されていないが、discussionではnabPTXで末梢神経障害の頻度が倍くらいになると言っていたようですが、以前の論文に詳しく記載されているのではないかと思います。

Dose dense AC-PTXTACと並び最強のレジメであるAC-weeklyPTXに対して30%も再発を減らすという有用性に関して画期的な報告。しかしながら、discussionではあまり盛り上がったようすがなく、質問は既報のはずの副作用の事ばかり。末梢冷却などで副作用をコントロールできれば、今後標準レジメになる可能性はあるか。保険適応はどうなるのでしょうか。

いずれにせよ、進行再発ではweeklyPTXに勝てなかった weekly nabPTX が再発抑制では勝ったというのは画期的な結果に思えます。


by aiharatomohiko | 2018-02-26 23:07 | 学会

タモキシフェンの10年投与 ATLASの再検討



タモキシフェンを5年以上使用する時に重要なデータとなるATLAS試験の結果を改めてみてみました。Lancet 2013; 381: 805–16


閉経前と閉経後の違いが気になります。実際に登録された閉経前のケースはわずか10%程度で、ほとんどは閉経後のケースです。この状況で閉経前に結果を適用してよいかどうか(結果の一般化の問題)ですが、再発リスクのサブグループ解析を見ると、ratio of annual event rates (SE)は、閉経前0·81(0·15)に対して、閉経後0·85 (0·05)と大きく変わらないので、結果を適応して問題ないでしょう。


ER陽性での結果を再確認すると、Recurrencerate ratio [RR] 0·90 [95% CI 0·79–1·02] during years 5–9 and 0·75 [0·62–0·90]in later years 全期間では0·85 (SE 0·05); breast cancermortality RR 0·97 [0·79–1·18] during years 5–9 and 0·71 [0·58–0·88] in lateryears.全期間では0·83 (SE 0·07)です。タモキシフェンの延長効果は10年目以降に明らかになります。再発の内訳をみると、Isolated local 0·73 (0·13)Isolated contralateral 0·75 (0·11)Distant 0·90 (0·06)と遠隔転移を押さえる効果は高くないように思えますが、それでも乳がん死亡を17%減少させる効果があるので、リスクの高い人には投与を検討する必要があります。

例えば、T2N1-3ならば5-15年のbreastcancer mortality 20%ほど(N EnglJ Med 2017;377:1836-46.)なので絶対値で3%ほどのメリットが期待できます。T2N0ではその半分ほどのメリット、T2N1-3ではその間になります。以上のメリットと副作用のバランスを考えた上で、10年のタモキシフェンを提示する必要があります。


by aiharatomohiko | 2018-02-18 22:26 | 論文

GS3-1 ABCSG16 延長期間2年で良いのならば朗報ですが


TAMAITAMからAIに切り替えて4-6年ホルモン治療を行っている3484名の閉経後乳がんを対象として、アナストロゾール2年 vs 5年を比較したABCSG16試験の追跡期間中央値106か月の結果が発表されました。

主要評価項目はDFSで、ランダム化された時点とランダム化2年後を起点とした2種類の解析がなされたと書いてありました。どっちがメインとかαエラーがどうなっているか詳細は書いてなかったですが、他の記述と発表された結果からは前者のようです。

統計学的仮説は、HR0.74を両側α5%で85%の検出力で検出するために433イベントが必要で、全患者を10年フォローすることが決まっていたようです。ということから、これは優越性試験という事が分かります。

3469名を対象として、762イベントが起こった時点で解析されたようです。なぜこんなにイベント数がオーバーランした時点まで解析を待ったのかはわかりません。

対象は2/3n0で、化学療法がおこなわれていたのは30%でした。TAM50%。TAM-AI40%、AIのみは10%以下でした。なので、この試験の対象のほとんどはTAMからスタートした人であるという点は重要です。

結果:ランダム化した時点からのDFSHR1.00795CI0.87-1.16NSでした。サブグループで、heterogeneityはありませんでした。TAM単独でも、AIが入っていても変わらない。OSも変わらず。骨折は5年投与群で多かった4.7%vs6.3%。つまり、5年のAI2年のAIに対する優越性を示せなかった。

結論:予後を改善せず、骨折が多いために、AI2年で十分ということでした。MA17の後解析で、LETは経時的にハザード比が下がる=再発を抑える効果が高くなる=長く服用すればするほど良い(Breast Cancer Res Treat. 2006 Oct;99(3):295-300.)という結果が出ていたので、5年完了するまで継続していました。探索的な結果ではありますが、今回の結果とは齟齬があります。SOLE試験もその背景によりデザインされていたのだろうと思います。今後どうするべきかよく考えないといけないですね。


by aiharatomohiko | 2017-12-25 15:24 | 学会

サンアントニオ GS1-02 NSABPB47 素晴らしいが、negative


なかなか結果が発表されなかったので芳しい結果ではなかったのかな、と心配していたら、残念ながらその通りだったようです。

ハーセプチンの術後療法での有効性が報告されたNSABPB31でのエントリー基準は参加施設で検査したHER2FISH>2.0もしくはIHC3+でしたが、セントラルで調べると174/1795 9.7%はHER2陰性でした。そのHER2陰性のサブセットでも、再発の相対比は0.5以下とハーセプチンの効果をHER2陽性と同等に認めた。またN9831でも同様な傾向を認めたため、ハーセプチンはHER2陰性でも効くんじゃないか、という仮説が提示されました。それを検証するために行われたのがこの試験です。



対象:HER2 1+もしくは、2+かつHER2 FISH陰性(ratio<2かつ<4)のhigh risk node negativen+

腫瘍評価項目:IDFS

統計学的仮説:ハーセプチン追加による33%のリスク低減を90%のパワーで検出する。片側α2.5%の有意水準。264イベントで解析。

3270名をランダム化、中央値46か月のフォローアップ。

5IDFS89.2%vs89.6%、イベント数は264で、ハザード比は0.98(0.77-1.26)であった。フォレストプロットでもinteractionはなし。IHC1+2+で違いはなし。心毒性は高く、OSはむしろ悪い傾向(HR1.33(0.91-1.94))。

二つの試験の後ろ向きの解析で同様な結果が出たにもかかわらず、前向きに試験をするとnegativeとは。。。結果がnegativeな試験を覚えるのは難しいが、この試験は個人的に特別なものとして忘れがたいですね。中央で集中して行った検査より、各施設で行った検査の方が試験の結果を反映している=正確であることを示唆したともいえるのではないでしょうか。


by aiharatomohiko | 2017-12-21 22:54 | 学会

SABCS2017 EBCTCG dose dense



EBCTCG 2週毎と3週毎の術後化学療法のメタ解析による比較の結果がサンアントニオで発表されました。

結果です。


再発:相対比 0.83 乳癌死亡:相対比0.86


再発;ER陰性:相対比0.82 ER陽性:相対比0.86


結果再発を認めない死亡数の増加はなく、OSの相対比は0.87で絶対値の差は3%であった。



Dose denseはメーカーの強力なプッシュにより広がってきているようにも見えますが、3週毎投与との効果の差はそう大きくはなく、3週毎PTXweekplyPTXに変えた効果と同じくらいです。


無治療と比較すると、ACHR0.75)xPTXHR0.83)xdose dense(HR0.83)もしくはweeklyPTX(HR0.80)を掛け合わせると再発を半分くらい抑えることになります。まあ、これはこのメタ解析の結果を待つまでもなく計算できたわけですが。


学会発表で時間が限られていたために、特にsequentialconcurrentでのレジメなど細かいところがわからないので何とも言えないものの、dosedensityを上げることの有用性がERが陽性・陰性によらずにほぼ同程度にあると示されたのは、良かったと思います。


論文化したら詳しく読み込みたい研究です。





by aiharatomohiko | 2017-12-16 21:24 | 学会

SOLE試験って知ってます?

結果がNegativeな試験は覚えるのが難しい。SOLE試験もそんななかの一つになってしまいました。まあ、結果がどう出るかは運みたいなものがあるんですけどね。これは、レトロゾールを中止した後再開することで、ホルモン治療への耐性を克服できるという動物実験からヒントを得た研究です。


4-6
年の術後ホルモン治療中に無再発である4851名の閉経後女性が、試験治療の9月レトロゾール3月休みx4年休みなしレトロゾール1年計5年 (n=2425) と標準治療 休みなし5年レトロゾール(n=2426)にランダム化されています。アロマターゼ阻害薬10年が標準かいっという突っ込みを頂くのは当然ですね。反論はできません。

結果です。中央値60月フォローアップの結果です。Disease-free survival was 85·8% (95% CI 84·2–87·2) in theintermittent letrozole group compared with 87·5% (86·0–88·8) in the continuousletrozole group (hazard ratio 1·08, 95% CI 0·93–1·26; p=0·31). と間歇投与群の優位性はありませんでした。副作用も差がありませんでした。

Negativeでした、というだけで片がついてしまいますが、それだけでは寂しいので、細かく内容を見てみました。


まず、対象でアロマターゼ阻害薬のみを処方されていたのは43%で、18%がSERMのみ(このpopulationは標準治療と言えますね)、SERM-AI39%という構成でした。対象がヘテロであるのがわかります。それぞれの治療効果を見てみると、どの評価項目でも、間歇投与群は、前治療がSERMの症例で悪く、AIの症例で良くなっています。遠隔再発は推定値で25%の改善が示唆されるという結果です。


だからといって、改めてこのポピュレーションでRCTをやり直すという事はないでしょうし、途中で治療をお休みするのは結構面倒くさいので、今後よほどの治療効果が報告されない限りは顧みられることはない投与法だと思います。

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by aiharatomohiko | 2017-11-23 09:38 | 論文

Olaparibよ、お前もか。



BRCA
遺伝子に体細胞変異のある、転移に対して化学療法を受けていないもしくは一次化学療法を受けた302名のHER2陰性の転移乳癌を対象に、標準治療として単剤の化学療法(capecitabine;eribulin mesylatevinorelbineのいずれか) or olaparibを比較した研究の結果がNEJMDOI: 10.1056/NEJMoa1706450)に発表されました。


登録された患者さんは、一次化学療法が30%、二次化学療法が70%でしたが、対象はかなりややこしかったので、以下に貼り付けます。Patientshad received no more than two previous chemotherapy regimens for metastaticdisease, and they had received neoadjuvant or adjuvant treatment or treatmentfor metastatic disease with an anthracycline (unless it was contraindicated) anda taxane. Patients with hormone-receptor– positive breast cancer had receivedat least one endocrine therapy (adjuvant therapy or therapy for metastaticdisease) and had had disease progression during therapy, unless they haddisease for which endocrine therapy was considered to be inappropriate.Previous neoadjuvant or adjuvant treatment with platinum was allowed if at least12 months had elapsed since the last dose. Previous treatment with platinum formetastatic disease was allowed if there was no evidence that diseaseprogression had occurred during treatment.


デザインとしては、“
If statistical significance was shownfor progression-free survival, time to a second progression event or deathafter a first progression event was then compared between groups with the useof a stratified log-rank test and a hierarchical multiple-testing strategy. If statisticalsignificance was shown for time to a second progression event or death after afirst progression event, overall survival was then compared between groups withthe use of a stratified log-rank test.”とあるように、まずはPFSを検定して、有意であればtime to a second progression event or deathを検定する、さらにこれが有意であればOSを検定するというドミノ倒しのようにαエラーを保ったままでいくつもの仮説を検証できる、上手くいけば一粒で三度美味しいデザインです。患者さんの振り分けは21olaparibは絶対に勝つで、という意欲が伺えます。なお、olaparibへのクロスオーバーは許容されていませんでしたが、標準治療群の約8%にPARPiが使用されていました。


さて、結果は以下の通りです。

Medianprogression free survival was significantly longer in the olaparib group thanin the standard therapy group (7.0 months vs. 4.2 months; hazard ratio fordisease progression or death, 0.58; 95% confidence interval, 0.43 to 0.80; P<0.001).The response rate was 59.9% in the olaparib group and 28.8% in thestandard-therapy group.ということで、PFSのハザード比が40%も改善して第一のドミノが倒れ、奏効率も2倍というolaparibの顕著な抗腫瘍効果が観察されました。ただ、改善されたPFSの絶対値は、そもそも組み入れられた患者さんが治療に対する抵抗性が高かったためか、わずかに2.8か月でした。

2番目のドミノも、以下の如く有意な改善を示して、倒れました。The median time from randomization to a second progression event ordeath after a first progression event was 13.2 months in the olaparib group and9.3 months in the standard-therapy group (hazard ratio, 0.57; 95% CI, 0.40 to0.83; P = 0.003).

ここまでは上々でしたが、残念なことにもっとも重要な3番目のドミノであるOSは、倒れませんでした。OS did not differ significantlybetween groups (hazard ratio for death, 0.90; 95% CI, 0.63 to 1.29;P = 0.57). The median time to deathwas 19.3 months in the olaparib group and 19.6 months in the standard-therapygroup。カエサルならば、olaparibよ、お前もか、大阪人ならば、何やそれっ、て突っ込んだことでしょう。エベロリムスやアバスチンと変わらない。。。Discussionには、OSの違いを検出する十分なパワーがなかったって書いてありましたけど、それならば何のためのhierarchical multiple-testing strategyなのか。そもそもパワー不足と事前にわかっていたならば、検定する意味があるのでしょうか。カプランマイヤーはolaparibの方がなんとなく上の方なので、本気で勝つ気でいたのなら、十分なパワーを確保して研究すればよかったのに、と思いました。


結果を改めて解釈するならば、化学療法と比較して抗腫瘍効果はolaparibで高かったものの、真のエンドポイントであるOSは改善されず、QOLは若干良かったものの、副作用として消化器症状と貧血が強い。何だか微妙だな、、、患者さんにとってのベネフィットといえば、高い抗腫瘍効果という事になるので、アバスチンと同じように有症状や進行の速そうな方には基本的に使う方向で、それ以外ではちょっとよく考えて使いましょう、という印象です、個人的には。


今後の展開として、メーカー(といわゆるKOL)はいい薬だbiologyを反映した素晴らしい薬だと喧伝し、使え使えとなるんでしょうか。ただ、遺伝子診断が一般化するまでは、そもそも対象となる患者数がかなり少ないので、一般にはあまり注目を集めることはなさそうにも思えますが。


by aiharatomohiko | 2017-09-18 21:19 | 論文