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乳腺外科医が乳がんの最新情報をブログで紹介しています
by aiharatomohiko
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PDL1抗体の有用性

転移もしくは手術不能なトリプルネガティブ乳がんに対して、抗PDL1抗体であるアテゾリズマブの有用性を検討した試験の結果がNEJMに発表されました(N Engl J Med. DOI:10.1056/NEJMoa1809615)。902名の乳がん患者さんを対象として、nab-パクリタキセルにアテゾリズマブもしくはプラセボを1:1で割り付けています。

結果は、PFS7.2 monthswith atezolizumab plus nab-paclitaxel vs 5.5 months with placebo plusnab-paclitaxel (hazard ratio, 0.80; 95% confidence interval [CI], 0.69 to 0.92;P=0.002)とポジティブ、PD-L1–positive でもPFS 7.5 months vs 5.0 months (hazard ratio, 0.62;95% CI, 0.49 to 0.78; P<0.001)とポジティブ。予定されたOSの中間解析は、 ITT 21.3months with atezolizumab plus nab-paclitaxel vs 17.6 months with placebo plusnab-paclitaxel (hazard ratio for death, 0.84; 95% CI, 0.69 to 1.02;P=0.08)でネガティブ、PD-L1–positiveのサブグループはhierarchical testになっていたので検定はされず25.0 months vs 15.5 months (hazard ratio, 0.62; 95% CI, 0.45 to0.86)という結果だけ記載されています。

副作用については、新たな重篤なものはありませんでした。

f0123083_00093859.jpg

サブグループ解析でheterogeneityがありそうなのは、ITTPDL1の発現、骨転移の有無、リンパ節再発単独か否かで、PDL1陽性のサブグループ解析とは若干様子が異なっているのですが、ここでは割愛します。

この試験は統計解析の設定がかなり複雑で理解するのに時間がかかりました(というか理解が正しいか自信がありませんので、確認をお願いします)。

f0123083_00101415.jpg

・全体のアルファは両側0.05に設定、これがPFS0.01OS0.04スプリットされる。

PFSは中間解析の設定はなく、今回なされた主解析のみの一発検定。PFS0.01は、ITTTILPDL1陽性のサブグループに0.005ずつスプリットされ、かつ帰無仮説が棄却された場合に、hierarchical testのかたちで、それぞれ奏効率の検定に0.001ずつ割り当てられ、それぞれの残りの0.004OSの検定に還元される。奏効率が有意であればその分のアルファ(最大で0.002)がOSの検定に還元される。

→注:PFSの帰無仮説は両方とも棄却されたものの、奏効率では両方とも棄却されなかったので、0.008OSに割り戻された。

OSは中間解析がPFSの解析時(今回)ともう一回の都合二回設定されている。OS解析に使えるアルファは、上記より0.04+0.008PFSからの還元)=0.048となります。中間解析の有意水準は論文でもappendixにも見つけられなかったのですが、プロトコールには以下のごとく書いていました。1回目(今回)の中間解析時のITTP値が0.0039に、2回目は0.0210、それでもだめなら主解析のP0.0408で有意ということだそうです(361/362ページに記載)。プロトコールからは、今のハザード比が保たれるならば、最終的に有意になりそうです(HR £ 0.853を想定)。

いつかの時点の解析でOSがポジティブに出ることが期待されますが、問題なのは万一ITTOSが有意にならなかった場合、大きな差が期待されるPDL1陽性サブグループでOSの検定が出来なくなることです。迷宮入りになったらえらいことです。。。

さて、現時点では、アテゾリズマブをnabパクリに加えることで、ITTPFS1.7ヶ月という誤差の範囲程度に改善し、PDL1陽性では2.5ヶ月と改善の度合いがより大きくなることまでは検証され、OSITT3.7ヶ月、全体の4割ほどを占めるPDL1陽性で9.5ヶ月と大きく改善される可能性がある、というところまで言えます。他のがん腫のように、10-20%ほどの長期間にわたり効果が見込めるポピュレーションがあることを期待したいですね。OSのカプランマイヤーを見ると、15か月以上のat riskがまだ少ないですが、期待できそうに見えます。

現状で保険が通ったなら、OSの主解析結果を待たなくても、PDL1陽性のケースに使用したいです。











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乳がんの最新情報を考察して、備忘録的に記録しています。
言うまでもないですが、あくまで個人の見解です。
相原病院ブレストセンター(乳腺外科)
相原智彦
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by aiharatomohiko | 2018-11-07 00:13 | 論文

BOLERO2から振り返るフリカケ薬の話 その5

ホルモン感受性の転移再発乳がん患者さんの二次療法として、フルベストラント+プラセボVSフルベストラント+パルボサイクリブ(PALOMA3)のOSの結果がNew Engl J Medに掲載されました。結果は、median overall survival was 34.9 months (95% CI, 28.8 to 40.0) in the palbociclib–fulvestrant group and 28.0 months (95% CI, 23.6 to 34.6) in the placebo–fulvestrant group. The stratified hazard ratio for death was 0.81 (95% CI, 0.64 to 1.03; P = 0.09)ということで、ハザード比で20%の改善と推定値では6.9か月の改善が見られましたが、統計学的には有意差なしでした。頻度主義原理主義の観点からは、“パルボサイクリブの上乗せによるOSの改善は統計学的に示されませんでした”、以上です()

サブグループを見ると、DFI24月以下、一次ホルモン療法が有効でなかったケースでは、パルボの上乗せ効果がなさそうです。3つの層別化因子での後解析が事前に予定されており、それらは一次ホルモン療法への感受性、内臓転移の有無、閉経状況です。一次ホルモン療法が有効だった410人の解析では、the median overall survival was 39.7 months (95% CI, 34.8 to 45.7) in the palbociclib–fulvestrant group and 29.7 months (95% CI, 23.8 to 37.9) in the placebo–fulvestrant group (hazard ratio, 0.72; 95% CI, 0.55 to 0.94; absolute difference, 10.0 months)という結果でした。αが効いておらずたまたま良かった後解析のくせに論文のアブストラクトの結果欄には大々的に書かれてました。最近こういう手合いが多いような気がします。内臓転移と閉経前では効果は今一ぽいですが、症例数が少ないので、実臨床でこういったデータは考慮しないですね。

 CDK4/6PIIIは複数行われているので、全てのOSの結果が出そろうのが楽しみです。

 個人的にはこのデータによって臨床を変えるつもりはないですが、一次ホルモン療法が効いた人の二次療法として使う時にOSが改善されるかもしれないなあと思って、使うときに少し気が楽になるかもしれません。ベイズ的ですが()


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あくまで個人の見解です。
相原病院ブレストセンター(乳腺外科)
相原智彦
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by aiharatomohiko | 2018-10-28 21:43 | 論文

BOLERO2から振り返るフリカケ薬の話 その4

さて、それでは最近売り出されたホルモン治療のフリカケ薬である、CDK4/6阻害薬はどうでしょうか。効果については、複数ある薬剤のいずれもほぼ同じです。進行・再発乳がんの一次治療でのPFSはハザード比が0.6から0.7程度の改善を示しています。副作用は、骨髄抑制が中心ですが薬剤によっては消化器症状が強いようです。

アロマターゼ阻害薬抵抗性の二次内分泌療法としてのフルベストラントとCDK4/6阻害薬の併用療法のPIII2件あります。結果は似たようなものです。PFSのハザード比が0.6から0.7程度の改善があります。すなわち、CDK4/6阻害薬は治療のラインや併用するホルモン剤によらず、PFSのハザード比を0.6から0.7程度改善することがわかります。


なお、OSの改善効果はまだ報告されていません。これだけ研究がなされていると、いずれかの試験ではOSの改善効果が報告されるのではないでしょうか。仮に単一の試験でOS改善効果の証明が無理ならば、おそらく無理くりにでもメタ解析がなされるであろうことは請け負います。

進行・再発乳がんでは、ホルモン治療とCDK4/6阻害薬の併用は、2018年版の乳癌診療ガイドラインで強く推奨されています。ただ、現状ではOSの改善効果が明らかではないため、誰でも彼でも使用するという事にはならないと思います。新薬大好きな米国でも確か50%前後の使用率だったように記憶しています。

これらを反映してか、一次治療では、アロマターゼ阻害薬単独とフェソロデックス単独も、アロマターゼ阻害薬とCDK4/6阻害薬の併用と同様に強く推奨されています。何れを選択すべきか、なぜいずれも同様の推奨なのかについては、ガイドラインでは示されていません。患者の希望という言葉でその辺りはぼかしているようにも見えますが、ガイドライン作成の難しさが伺えます。


by aiharatomohiko | 2018-09-29 21:06 | 医療

BOLERO2から振り返るフリカケ薬の話 その3

エベロリムスがHRQOLを改善するという研究を追いかけたところ、ECCO2011の中間解析結果と2013Cancerの論文化された最終報告の結果があまりに異なっている理由が理解できなかったので、会社に問い合わせてみたところ、以下の事実がわかりました。

Q1:最終解析の論文には中間解析の事が触れられていないようです。また、二回解析をしているにもかかわらず、最終解析の論文ではαが5%と記されており、調整がなされていないようですが、何故でしょうか?

A1-1:中間解析の結果が論文にて触れられていないというご指摘について。

ご指摘の通りで、Time to deteriorationの中間解析結果については、最終解析の論文には触れられておりませんでした。しかし、確認しましたところ、NEJM2012の中間解析結果の論文で、以下のように触れておりました。(P525右下~P526にかけて)

The time to deterioration of ECOGperformance status and time to deterioration of quality of life (≧5%) were notstatistically different between the two treatment groups (data not shown).”

A1-2αの調整について

主要評価項目のPFSと、主要な副次的評価項目と設定していたOSの解析について調整しておりました。QOL等は、副次的評価項目であったため、α調整は実施しておりませんでした。

事前の解析計画では、「QoL解析はPFS評価時に同時に解析する」となっており、PFS中間解析(7カ月 フォローアップ)時点でポジティブな結果が出たので、QoL解析もその時点で行いました。その後、PFS最終解析時点でもQoL解析を行いました。

→以上の話は、BOLERO2試験がはじめられた当時HRQOLはおまけ程度の扱いで、そもそもアルファが割り当てられていない。にもかかわらず検定がなされているし、検定時には多重解析の調整もされておらず、中間解析が行われた事実すらHRQOLの最終解析時の報告では触れられていないということを示しています。知らなんだなあ~。

Q2:中間解析のイベント数が324、最終解析が36710%くらいしか変わらないのに、中間解析はmedian TDD4.5月と4.4月とほとんど同じでハザード比は0.91(95%CI 0.68-1.20 p=0.217)だったのに、論文では”Themedian TDD in HRQOL was 8.3 months with EVE+EXE versus 5.8 months with PBO+EXE(hazard ratio, 0.74; P<.0084)“と結果が大きく異なるのはなぜ?

A2:イベント数が10%しか変わらないのに数値が大きく変わるのは、観察期間がほぼ3倍になったことで打ち切りが少なくなったことが理由であるとのことでした。

打ち切り症例が観察されたことが中間解析と最終解析の結果の違いを説明するということが妥当かどうかを医療統計家の先生に問い合わせたところ、驚愕のコメントをいただきました。。。

Y先生:生存時間解析では打ち切りはほとんど情報にならない(たとえ追跡期間がグンと延びても)のですが、、、すぐには納得しがたい説明ですね。

わたくし:たとえば、ある時点で打ち切り症例が3/4あったのが、時間が経過して1/4になったとしても、イベント数が大きく変わらない場合=イベントが起こっていない人の観察期間が延びただけという場合は、PFSの中央値はほとんど変わらないはず、という意味に理解してよろしいでしょうか?

Y先生:各群のPFSの中央値は変わりますが、群間差であるHRとその精度(検出力と考えて良い)はほとんど変わらないはずです。しかしながら、ハザード比が大きく変動してるんですよね。10%のイベント増加で。。。本当かな、、

統計家の先生のコメントは、以下の様に理解しました。

informative censoringなどのバイアスが無ければ、打ち切りに群間差はない。とすると、PFSの値が変わったとしてもハザード比は大きく変わらない。反対に、ハザード比が大きく変わるということは、打ち切りにバイアスがあることが否定できず、データの信頼性に問題がある。

会社に統計家の先生のコメントを投げかけたところ、お返事を頂けるとのことでしたが、一月経過してもお返事を頂けていないので、一旦BOLERO2の件は終了します。

統計解析の経緯を見る限りにおいて、BOLERO2がはじめられた頃にはQOLは適当な扱いを受けていたこと、学会などでPROの重要性が取り上げられるようになってきたため、今後はきちんとした解析が行われるようになるのではないか、というのが現時点での個人的な感想です。


by aiharatomohiko | 2018-08-25 08:45 | 論文

BOLERO2から振り返るフリカケ薬の話 その2

BOLERO2はアナストロゾールもしくはレトロゾールを服用中に再発したもしくは増悪した局所進行もしくは転移乳がんを対象とした、盲検プラセボ対照ランダム化比較試験で、プラセボ+エキセメスタンとエベロリムス+エキセメスタンが比較されています。

結果は、無増悪生存期間が、プラセボ+エキセメスタンで2.8月、エベロリムス+エキセメスタンで6.9月と4か月の延長で、ハザード比は0.43と有意な結果でした。

PFSが2倍以上に延びています。奏効率も1.7%vs12.6%と大幅に改善されています。有害事象はエベロリムス群で口内炎と肺炎が多い。ただ、真のエンドポイントであるOSに有意な改善は見られなかった。QOLはエベロリムス群で有意に良好であった、というものです。

抗腫瘍効果はアバスチンと似たような傾向ですが、患者さん目線で重要なのは、エベロリムスでは副作用が多く出るにもかかわらず、HRQOLが改善されているという点だと感じます。FDAがアバスチンの認可を取り消したのに、エベロリムスの認可を取り消さなかったのは、その辺りにあるのかなあ、と漠然と考えていました。

ということで、エベロリムスによるQOLの改善効果を報告した2013年のCancerの論文を読んでみました。
この論文では、EORTCQLQC30のglobal health statusのscoreのベースラインから5%の低下をイベントとして、カプランマイヤー曲線で両群を比較したものです。この論文では、確かに”The median TDD in HRQOL was 8.3 months with EVE+EXE versus 5.8 months with PBO+EXE (hazard ratio, 0.74; P<.0084).“という結果が報告されています。(写真上)
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しかしながら、以前にQOLが変わらなかったという発表を見た記憶があったので、調べてみました。
2011年のECCOです。この報告では、median TDDは4.5月と4.4月で変わりはなく、ハザード比が0.91(95%CI 0.68-1.20 p=0.217)と有意な結果ではありませんでした。(写真下)
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イベント数は367vs324と学会発表の方が少ないので、これは中間解析に当たるはずですが、論文としては発表されていないようです。しかも、有意な差があったと報告された2013年のCancerの論文では、中間解析の事は触れられておらず、両側α5%で検定しているのです。中間解析が行われるとαが消費されるので、本解析で両側5%というのは通常あり得ないことになります。さらには、イベント数が10%ほど増えただけで、こんなに中央が変わりかつ結果が激しく有意になるのはちょっと奇異に感じましたので、ノバルティス社に問い合わせてみました。

その結果、なんと驚愕の事実が。。



by aiharatomohiko | 2018-07-11 23:16 | 医療

BOLERO2から振り返るフリカケ薬の話 その1

今更の話題で失礼します。


標準治療にプラスアルファで追加して使用する薬剤、例えば化学療法に併用するアバスチン、は、標準治療である化学療法単独と比較して、代用指標である奏効率と無増悪生存期間を改善するものの、患者さんの直接のメリットである真の指標の全生存期間を改善しないことがランダム化比較試験により示されています。


一方毒性や費用は高くなります。つまり、化学療法にアバスチンを併用しても、生きている時間が延びないばかりか副作用が強くなり余分なお金もかかるという弊害があります。なので、いわゆる標準治療とはいえず、治療の選択肢の一つという位置づけだと考えます。強い抗腫瘍効果というメリットがデメリットを上回ると考えられる患者さんのみに使用すべき薬剤で、そのメリットが見つけられなければ使用する必要はないでしょう。

この手の薬はなくてもよいという意味でご飯にかけるフリカケみたいです。何でもかんでもフリカケをご飯にかけて食べる人がいるかと思えば、ほとんどフリカケは使わない人もいますね。私はフリカケを基本的には使いませんけれど、フリカケが大好きな人も結構いるようです。


一方、抗HER2薬は化学療法と併用すると、患者さんの真のメリットである全生存期間を改善することが示されているので、フリカケでなくカツ丼のとんカツみたいなものでしょう。

さて、こういったフリカケ薬は他にもホルモン剤にフリカケるエベロリムス(アフィニトール)、最近ではパリボシクリブ(イブランス)があります。私は基本的にフリカケを使わない立場ですが、新しい薬が出てきたので、フリカケ薬のデータを私的にレビューしてみます。



by aiharatomohiko | 2018-07-09 00:18 | 医療

GS4-1  GnRHアナログの卵巣機能保護効果のメタ解析



GnRH
アナログを化学療法時に使用することによる卵巣機能保護効果を調べた5つのRCTのメタ解析の結果です。n=873

1年時に閉経していた割合は40%前後とほとんど差を認めなかったが、2年時の閉経割合は18% vs 30%GnRHアナログを用いた群で低かった。

出産数は37 vs 20GnRHアナログを用いた群で多かった。

DFS
は全体でも、ER陽性でもER陰性でも差を認めなかった。

OS
でも明らかな差はなかったという結果でした。


化学閉経による更年期障害でQOLが下がる可能性を考えると、ルーティンで卵巣機能保護を目的としてGnRHを使用することを考慮しても良いかもしれません。


by aiharatomohiko | 2018-05-11 20:21 | 学会

GS3-5 Gepar-Septo 最強の化学療法レジメか


術前化学療法としてweekly PTX80 or nab PTX125mg/m2x12E90C600 x4を比較したGepar-Septo試験の生存期間の結果が報告されました。


対象:1204名のcT2-cT4a-dcT1cでハイリスク。

統計学的仮説:248イベントで両側α5%、80%の検出力、HR0.70

結果:追跡期間49か月の時点でHR0.690.54-0.89 p=0.0044)と有意にDFSを改善した。サブグループ解析では、この効果はホルモン受容体の状況やHER2の状況によらないことがわかった。pCRになった人では明らかな差が認められなかったが、生存率が高いのでイベント数が少なく差が検出できなかった可能性はある。


副作用について今回は報告されていないが、discussionではnabPTXで末梢神経障害の頻度が倍くらいになると言っていたようですが、以前の論文に詳しく記載されているのではないかと思います。

Dose dense AC-PTXTACと並び最強のレジメであるAC-weeklyPTXに対して30%も再発を減らすという有用性に関して画期的な報告。しかしながら、discussionではあまり盛り上がったようすがなく、質問は既報のはずの副作用の事ばかり。末梢冷却などで副作用をコントロールできれば、今後標準レジメになる可能性はあるか。保険適応はどうなるのでしょうか。

いずれにせよ、進行再発ではweeklyPTXに勝てなかった weekly nabPTX が再発抑制では勝ったというのは画期的な結果に思えます。


by aiharatomohiko | 2018-02-26 23:07 | 学会

タモキシフェンの10年投与 ATLASの再検討



タモキシフェンを5年以上使用する時に重要なデータとなるATLAS試験の結果を改めてみてみました。Lancet 2013; 381: 805–16


閉経前と閉経後の違いが気になります。実際に登録された閉経前のケースはわずか10%程度で、ほとんどは閉経後のケースです。この状況で閉経前に結果を適用してよいかどうか(結果の一般化の問題)ですが、再発リスクのサブグループ解析を見ると、ratio of annual event rates (SE)は、閉経前0·81(0·15)に対して、閉経後0·85 (0·05)と大きく変わらないので、結果を適応して問題ないでしょう。


ER陽性での結果を再確認すると、Recurrencerate ratio [RR] 0·90 [95% CI 0·79–1·02] during years 5–9 and 0·75 [0·62–0·90]in later years 全期間では0·85 (SE 0·05); breast cancermortality RR 0·97 [0·79–1·18] during years 5–9 and 0·71 [0·58–0·88] in lateryears.全期間では0·83 (SE 0·07)です。タモキシフェンの延長効果は10年目以降に明らかになります。再発の内訳をみると、Isolated local 0·73 (0·13)Isolated contralateral 0·75 (0·11)Distant 0·90 (0·06)と遠隔転移を押さえる効果は高くないように思えますが、それでも乳がん死亡を17%減少させる効果があるので、リスクの高い人には投与を検討する必要があります。

例えば、T2N1-3ならば5-15年のbreastcancer mortality 20%ほど(N EnglJ Med 2017;377:1836-46.)なので絶対値で3%ほどのメリットが期待できます。T2N0ではその半分ほどのメリット、T2N1-3ではその間になります。以上のメリットと副作用のバランスを考えた上で、10年のタモキシフェンを提示する必要があります。


by aiharatomohiko | 2018-02-18 22:26 | 論文

GS3-1 ABCSG16 延長期間2年で良いのならば朗報ですが


TAMAITAMからAIに切り替えて4-6年ホルモン治療を行っている3484名の閉経後乳がんを対象として、アナストロゾール2年 vs 5年を比較したABCSG16試験の追跡期間中央値106か月の結果が発表されました。

主要評価項目はDFSで、ランダム化された時点とランダム化2年後を起点とした2種類の解析がなされたと書いてありました。どっちがメインとかαエラーがどうなっているか詳細は書いてなかったですが、他の記述と発表された結果からは前者のようです。

統計学的仮説は、HR0.74を両側α5%で85%の検出力で検出するために433イベントが必要で、全患者を10年フォローすることが決まっていたようです。ということから、これは優越性試験という事が分かります。

3469名を対象として、762イベントが起こった時点で解析されたようです。なぜこんなにイベント数がオーバーランした時点まで解析を待ったのかはわかりません。

対象は2/3n0で、化学療法がおこなわれていたのは30%でした。TAM50%。TAM-AI40%、AIのみは10%以下でした。なので、この試験の対象のほとんどはTAMからスタートした人であるという点は重要です。

結果:ランダム化した時点からのDFSHR1.00795CI0.87-1.16NSでした。サブグループで、heterogeneityはありませんでした。TAM単独でも、AIが入っていても変わらない。OSも変わらず。骨折は5年投与群で多かった4.7%vs6.3%。つまり、5年のAI2年のAIに対する優越性を示せなかった。

結論:予後を改善せず、骨折が多いために、AI2年で十分ということでした。MA17の後解析で、LETは経時的にハザード比が下がる=再発を抑える効果が高くなる=長く服用すればするほど良い(Breast Cancer Res Treat. 2006 Oct;99(3):295-300.)という結果が出ていたので、5年完了するまで継続していました。探索的な結果ではありますが、今回の結果とは齟齬があります。SOLE試験もその背景によりデザインされていたのだろうと思います。今後どうするべきかよく考えないといけないですね。


by aiharatomohiko | 2017-12-25 15:24 | 学会