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乳腺外科医が乳がんの最新情報をブログで紹介しています
by aiharatomohiko
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SABCS2011 NSABP B34 クロドロン酸はネガティブ


術後薬物療法としての、プラセボvsクロドロン酸のランダム化比較試験

1600㎎を3年 (3年で60%のコンプライアンス)

n=3323 2/3が閉経後 ホルモン陽性が多い

副作用 ONJは1/1600例。

DFS ハザード比0.91 NS イベント312 vs 286

サブセットでは50才以上で有意に遠隔転移が少なかった。

対側乳がん、IBTR、二次がんが両群でかわらないため効果が

薄まったのではないかという考察あり。

OS ハザード比0.842 (0.672-1.054)と良い傾向にあった。


全体的にはネガティブな結果だったが、閉経後でよい傾向

という結果。またしてもはっきりしない結果になった。

ビスフォスフォネートは、何らかの予測因子があれば、有効な

サブセットが見つかりそうではある。
by aiharatomohiko | 2011-12-14 22:16 | 学会

サンアントニオ2011 ABCSG12試験アップデート


閉経前ホルモン受容体陽性乳がん術後療法におけるゾレドロン酸

の有効性を検討したABCSG12試験のアップデートの結果です。

フォローアップの中央値は84か月。

DFS(無病生存期間) HR0.72(0.56-0.94)230イベント

OS(全生存期間) HR0.63(0.40-0.99)82イベント

DFSのイベント数は200を超えて、一定の信頼性はありそうです。


サブセット解析はTAM/AIや腋窩リンパ節転移の有無でゾレドロン

酸の有効性は変わらないのですが、40歳未満では有効性が確認でき

なかったとのことです。

理由はよく考えても不明。

40歳未満では卵巣機能の抑制が不十分ではないかといった議論が

あるようですが、そうであれば40歳未満でのアナストロゾール群

の予後がかなり悪くなっているはず。

そのあたりはどうなっているのでしょうか。


さて、この試験とZO-FASTの結果だけ見れば、閉経後における

ゾレドロン酸の再発抑制効果はポジティブですが、AZURE試験

との相違が気になります。AZUREをおさらいすると、全体では

ゾレドロン酸の効果はみられなかったものの、閉経後のサブセット

解析では再発を抑制している傾向がうかがえたというものです。

もう一度AZUREのサブセット解析の結果を見てみましょう。


Invasive disease free survivalのゾレドロン酸群とコント

ロールでのイベント数は404と403ほぼ同数でした。

閉経前では、288と256とゾレドロン酸群の方が30イベント

ほど多く、一方閉経後では116と147イベントと30イベント

ほどゾレドロン酸の方が多かったという結果でした。閉経前

と閉経後のイベント数は差し引きゼロで、ただ単にばらついて

いるだけのようにも見えます。


もし低エストロゲン状態がゾレドロン酸の有効性の前提条件と

すると、AZUREの閉経前でも化学療法が95%に行われており、

化学閉経になっているケースもそれなりにあるので、ゾレド

ロン酸群で再発が多いというのは結果に再現性がないという

ように思えます(80%がホルモン受容体陽性)。

つまり、懐疑的に見ればAZUREの閉経前でゾレドロン酸投与

群の再発がむしろ多かったこととABCSG12の結果との違い

を明確に説明できるようなものはなく、結果が一定していない

という印象があります。ポジティブなサブセットだけをつまみ

食いして、“AZUREでは閉経後はエストロゲンの低い

サブセット、ABCSG12はLHRHIによりエストロゲン

が低いからゾレドロン酸が効く”というのは、私にはすっきり

しないですね。

ABCSG12ではほとんどのケースで化学療法が行われていない

ので、これが違いになっているのでしょうか。

しかし、その理由付けも難しいような。

色々と考えてみても、ゾレドロン酸に再発抑制効果があるか

どうかについては、個人的には迷宮入りです。
by aiharatomohiko | 2011-12-13 22:49 | お知らせ

サンアントニオ2011 ZO-FAST試験


5年フォローの結果が発表されました。

ホルモン受容体陽性閉経後乳がんでレトロゾールを投与した

症例が対象。n=1,065。

術後すぐにゾレドロン酸を投与するupfront群と骨塩量が低下

してから投与するdelayed群との比較です。

なお、delayed群では27%がゾレドロン酸の投与を受けている。

イベント数
upfront/delayed
DFS    42/62     HR0.66    p=0.0375
OS     26/36     HR0.69    p>0.05

とDFSでは改善が見られていますが、イベント数が少なく確定的と

までは言えないのではないでしょうか。

(p値だけでなくイベント数にも注目して下さい。)

ともあれ、この試験ではゾレドロン酸の再発抑制効果が、

継続して観察されています。
by aiharatomohiko | 2011-12-12 22:33 | 学会

サンアントニオ2011 アリミデックスとフェスロデックスの併用


閉経後内分泌感受性転移乳がんの一次療法(n=707)として、

アナストロゾール(アリミデックス) vs アナストロゾール+

フルベストラント(フェスロデックス)(500㎎→250㎎)のランダム化

比較試験の結果が報告されました。


対象は術後療法としてタモキシフェンが投与された症例、もしくは

アナストロゾール終了後1年以上経過した症例(n=12のみ)、

もしくはstageIVの症例です。


アナストロゾール群はPD時にフェスロデックスへのクロスオーバーが

強く勧められたとのことです。

無増悪期間(PFS)は、13.5月vs1 5.0月でp=0.007。

全生存期間(OS)は、41.3月vs 47.7月 HR0.81(95%CI 0.65-1.00)

とフェスロデックスの併用が優れている傾向が見られました。

サブセットでは、タモキシフェンの術後療法を行った症例では有効性が低く、

そうでない症例は有効性が高いという結果でした。


この試験の結果は併用が有意に良好でしたが、以前のRCTの結果

(Berg SABCS2009)は全くのネガティブでした。

今回の試験とどうして結果が異なったのかは不明確のため、現状では

併用は積極的には勧められないのではないかと思います。

提灯記事ならば、“フェスロデックスとアリミデックスの併用で、

予後が改善”と書くのでしょうか。
by aiharatomohiko | 2011-12-11 15:11 | 学会

サンアントニオ2011概況


今年もサンアントニオに来ています。今年は寒いです。

相変わらず会場は人で一杯です。

大きなRCTの結果がいくつも発表され、特にBOLEROIIやCLEOPATRA

といった分子標的治療の臨床試験結果がNew Englandに併せて掲載される

など、充実した内容となっています。

また、術前化学療法の早期治療効果を元に薬剤や投与サイクルを

変えることにより予後改善が得られるという画期的な試験結果や、アバスチン

の4アウト目(byW先生)の試験結果、NSASBC02の結果も報告されました。

盛り沢山な今年のサンアントニオの概況でした。
by aiharatomohiko | 2011-12-10 06:38 | 学会

SABCS2010 ゾレドロン酸の再発抑制効果 その2


AZURE試験ですが、3,360例のstage II/IIIの乳がん患者さんが登録

された試験で、標準薬物療法±ゾレドロン酸(5年)の比較になって

います。

この試験では、ゾレドロン酸が6 doses (q 3-4 wk)、8 doses (q 3 mo)、

5 doses (q 6 mo)とかなりインテンシブになっていることが特徴です。

主要評価項目はDFSです。


患者背景は、98%が腋窩リンパ節転移陽性で、95%に化学療法が行われ

ており、98%にアンスラサイクリンが、24%にタキサンが使用されて

いました。ER陽性が78%、閉経前が45%でした。観察期間の中央値が

5年でのデータが今回発表されました。


DFSは752イベントと解析には十分なパワーを持っています。

結果はHR = 0.98(95% CI [0.85-1.13])とほぼ同等という結果で、

カプランマイヤーもほぼ重なっていました。今までの二つの試験の結果

と異なり、この試験ではゾレドロン酸を追加することによるDFSの改善

が見られないという、かなり予想外の結果に終わってしまいました。

2008年に演題取り下げがあったときには治療効果が他の試験と比べて

低いのではないかと懸念していましたが、まさかここまでとは思って

いませんでした。なお、この傾向は今後イベント数が増えても変わること

は考えにくいとのコメントがありました。まあ、それはそうでしょう。。。


主要評価項目がネガティブな場合には、もれなく面妖なサブセット解析

の結果が出てくることになります。この試験の場合でも出てきました。

閉経前と閉経後 < 5 年および 閉経状況が不明な <60才をまとめた群

ではむしろゾレドロン酸群で予後が悪く、閉経後5年経過および60才

以上の群ではゾレドロン酸群で予後が良くなっており、治療効果に

heterogeneityがあると言う解析がそれです。

閉経状況によりE2レベルなどが変わることが、骨芽細胞や破骨細胞の

機能に影響するというデータがあり、これが閉経状況によってゾレドロン

酸の効果が違うという結果をサポートするというのですが、

ホントでしょうか。

そもそも95%の患者さんに化学療法が行われているので、例え閉経前

でもこれにより閉経する人が相当の割合で出てくるはずです。

それなのにこんなに差が出るのはおかしいと思いますね。

偶然の偏りだと考えますが、大胆すぎるでしょうか。

発表では化学閉経に関しては触れられていないようでしたが、一流の

ジャーナルに投稿することになるとかならず突っ込まれることでしょう

から、その時にはもう少し詳しいことがわかるかもしれません。


一方注目したいデータとして、OSがあります。イベント数が519あり、

ハザード比が0.85(95% CI [0.72-1.01])とゾレドロン酸による

改善傾向が見られています。再発が改善しないのに、OSが伸びると

いうのは、乳がんに関係ないゾレドロン酸の効果?なんて、

よくわからないですね。閉経状況との関係はOSもDFSと似た傾向でした。


副作用に関しては、ONJの疑いも含めてゾレドロン酸群で1.5%

(コントロール群 0%)と、ゾレドロン酸に不利な状況です。

ONJはQOLを著しく下げる合併症である事を考えると、結構厳しい

データです。


今後に結果が出ると思われるゾレドロン酸の追加効果が検討されている

試験は、654例のNa Tan試験だけのようです。症例数から考えると、

この試験の結果で決着がつくようには思えません。

SUCCESS試験はゾレドロン酸3年と5年の比較。

NSABP B-34はクロドロン酸ありなしの比較。


ゾレドロン酸が再発を抑制するという期待は、このままでは残念ながら

つぼみのまま開花することはなさそうな状況になってしまいました。
by aiharatomohiko | 2011-03-09 22:34 | 学会

SABCS2010 ゾレドロン酸の再発抑制効果 その1



乳がんは骨への転移がしばしばみられるため、ビスフォスフォネートが

再発を予防するのではないかという観点で研究が行われています。


経口のビスフォスフォネートの第III相試験では、再発を減らすという

結果と、反対に再発を増やすという結果が報告されています。

ゾレドロン酸では、再発を減らすという結果と再発を減らすことを示唆

する結果があります。( “ゾレドロン酸(ゾメタ)は再発を予防する”

“サンアントニオ2008 ZO-FAST”参照して下さい。)

今回のサンアントニオでは、ABCSG12試験とZO-FAST試験のアップデート、

さらには2008年で出る出るといっていたのに、演題取り下げですっぽん

かまされたAZURE試験の結果が発表されました。


ABCSG12は閉経前ホルモン感受性乳がんを対象とした1800例規模の試験

です。Z+TAM vs Z+ANAとゾレドロン酸(6ヵ月毎3年)ありなしの

2x2デザインで、NEJMに48ヶ月フォローの結果が発表され、今回は

62ヶ月フォローの結果が発表されました。

ゾレドロン酸ありなしについては、48ヶ月時点ではイベント数が137で

ハザード比が0.64(95%CI 0.46-0.91)が、62ヶ月時点ではイベント

数が186でハザード比が0.68(95%CI 0.51-0.91)とほぼ同様な傾向

が保たれていました。

OSでも同様な傾向がみられましたが、イベント数が少なく有意では

ありませんでした。


前回興味を引いたANA群で死亡が多かった件については、今回は

ゾレドロン酸ありなしがテーマの発表だったため検定はありませんでした

が、テーブルから数字をひいてみると、死亡数はTAM群 89/1800例、

ANA群97/1803例でした。ANA群で一割くらい多そうです。


ZO-FASTは閉経後ホルモン感受性乳がんを対象とした1000例規模の

試験です。レトロゾール開始時にゾレドロン酸(6ヵ月毎5年)を

開始する群と骨関連事象が発症してからゾレドロン酸を追加する群の、

12ケ月目の骨塩量を主要評価項目とした試験で、再発は二次評価

項目に入っています。


DFSは104イベントが発生した5年時点での解析で、当初からゾレドロン

酸を開始する群で再発のハザード比が0.66(95%CI 0.44-0.97)と、

ゾレドロン酸の再発抑制効果を示唆するものでした。
by aiharatomohiko | 2011-03-07 22:13 | 学会

SABCS2010 CYP2D6の多型とタモキシフェン


タモキシフェンは、CYP2D6という酵素でエンドキシフェンに代謝されて、

効果を発揮するという考えがあります。考えといったのは、このことが明確に

証明されていないからです。


もし、この考えが正しいのであれば、CYP2D6の働きが弱い遺伝子多型を

もった人は、エンドキシフェンの血中濃度が低くなり、ひいては術後内分泌

療法としてタモキシフェンを使用した場合に、再発が多くなるはずです。

実際にそういった論文も発表されていますが、その一方で遺伝子多型と

再発は関係しないという論文も見られます。

また、タモキシフェンを服用している方が、CYP2D6を阻害する薬剤である

パロキセチン(SSRI)を服用すると再発が多くなるという論文がある一方、

パロキセチンの服用と予後は関係ないという論文も発表されています。


そういったわけで、この問題はまだ混沌としていますが、サンアントニオ

でATACとBIG1-98という二つのprospective studyにおいてCYP2D6の

多型とタモキシフェンの効果を検討した研究が発表され、どちらも関連無し

という結果だったので、インパクトは大きく感じました。

これらの発表を受けて、関連有り派のDr Goetzがdiscussionを行って

いました。その中のスライドを一枚挙げます。

f0123083_22304323.jpg


Dr Goetzが行った二つの研究は関連有りという結果で、今回の結果は

関連無しだったので、心なしか顔色が悪いように見えましたが、

うがち過ぎでしょうね。


現在前向きの研究が行われていると紹介がありましたが、これは転移再発

のようです。術後内分泌療法での検討も必要になるでしょう。

とはいえ、関連性が明確になるまでは、タモキシフェンとパロキセチンの

同時服用は避けておいた方が無難とはいえます。
by aiharatomohiko | 2011-02-26 22:31 | 学会

SABCS2010 (DD)6サイクルは4サイクルに劣る


Adjuvantケモの6サイクルvs4サイクルとACvsPTXを比較した

CALGB 40101試験から、6サイクルvs4サイクルの比較に関する

最初の解析が、発表されました。解析対象は3173例のn0-3症例です。

その結果は、再発も全生存も6サイクルの方が劣るという結果で、

イベント数が増えても4サイクルを上回ることは無い様です。この傾向はER

やHER2、AC かPTXかに関わらないとの事です。


イベント数は少ないものの、死亡が4サイクルで65例(乳がんによるもの

41例)、6サイクルで85例(乳がんによるもの50例)だったことからも、

6サイクルには期待が持てません。


とりわけ、AML/MDSが11-27ヶ月投与終了後の間6例に発症し、

内訳はAC x 6で5例、AC x 4 で1例だったという結果は、ACx6は

むしろ危険なレジメと考えても良いでしょう。6名のうち5名の方が

この副作用で亡くなっています。PTXではこの副作用は見られなかった

ようです。


この試験は、使用レジメが途中で変わっているために、解釈が難しい

です。多くはDose denseの症例ですので、我々が一般的に使用する

三週毎のレジメにこの結果を当てはめることが出来るのでしょうか。

2002-2003 n=570
AC q 3 wks x 4 or 6 cycles
T wkly for 12 or 18 wks

2003-2008 (DD)  n=2603
AC q 2 wks x 4 or 6 cycles
T q 2 wks x 4 or 6 cycles


結論が三週毎か二週毎かによって異なる可能性や、薬剤の用量で

変わる可能性もあり、一般化するのは難しいと感じます。

TACは6サイクルの方が良さそうですし。さらなるデータの成熟が

待たれますが、この時点でデータが公表されたのは、発表でそこまでは

コメントしていないものの、とにかくDD ACx6は使用すべきでないと

いうことを伝えるためのように感じました。
by aiharatomohiko | 2011-02-19 22:18 | 学会

SABCS2010 エキセメスタンとアナストロゾールは同等


7576名のER陽性閉経後乳がんを対象として、術後内分泌療法における

エキセメスタン5年とアナストロゾール5年を比較したMA27試験の結果

が発表されました。 


EFSが一次エンドポイントで、ハザード比は1.02(95%信頼区間 

0.87-1.18、p=0.85)とほぼ同等でした。

n-でもn+でも同じような傾向だったということです。


結果の解釈としては、もともとエキセメスタンの優越性試験として

デザインされているので、エキセメスタンが優れているとはいえない、

というのが厳密な解釈になるのでしょうか。

95%信頼区間から考えると、エキセメスタンが13%優れているかも

しれないし、18%劣っているかもしれない(逆かもしれませんが)、

ということです。

もっとイベント数が増えれば信頼区間が狭まってくるのですが、

追跡調査には経費がかかるのと、現実的には追加解析をしても

エキセメスタンが勝つ可能性が低く、スポンサー企業がその資金を

出さない可能性があるので、追加解析がなされるかどうかは不明です。

その理由をマーケット的に考えます。

エキセメスタンはアメリカではタモキシフェンからの切り換えでない

単剤での術後療法としては認可されていないようです。

現状アナストロゾールのゾロが発売されたため、アナストロゾールに

勝たない限りは、もし認可されたとしても売れる可能性が低いという

わけです。同等性を証明しても企業としては意味ないわけですね。


望みがあるとすれば、今回の解析時点での骨折率は変わらないものの、

骨粗鬆症は4%ほどエキセメスタンが良かった(31%vs35%)など、

副作用のプロファイルがわずかながら異なるということでありますが、

実際にはいかがでしょうか?


厳密な統計学的解釈はさておいて、実臨床ではこれだけの規模の試験で

カプランマイヤー曲線がベタベタにくっついていることから考えると、

両者は同等であるという解釈で良いでしょう。


MA27のスライドが学会のHPにアップされていないのでこれ以上の

検討はできませんが、このこともスポンサー企業やゴスのやる気のなさを

現しているように思えます。
by aiharatomohiko | 2011-01-10 10:59 | 学会