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乳腺外科医が乳がんの最新情報をブログで紹介しています
by aiharatomohiko
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SABCS2013 血管新生阻害薬


S1-03 BETH試験 何アウト目?

HER2陽性n+とn-高リスク n=3509を対象としたPIII試験。
ケモ+Tras±BEV(1y)
cohort1 TCH-H n=3241
cohort2 TH-FEC-H n =278
primary: IDFS
統計学的事項:296 events @85%power HR 0.70
86%がTCH でdose intensity >90%

結果:IDFS 92% vs 92% @38 months HR 0.99 有意差なし
サブグループでheterogeneityはなかった。
副作用としては高血圧がBEV群で多かった。
発症率(~2%)は少なかったが、心不全や出血などの重篤な副作用も多かった。

短評:バイオマーカーの研究もしてるそうだけど、しんどいでしょうね。
進行再発でもOSの改善がないので、“アバスチンはレスポンスを急ぐ時以外には使用を勧めない”。というのがアメリカでもやっとコンセンサスになって来ているようだ。


S5-04 HER2- MBCに対する抗VEGFR2 抗体のPIII試験。 

デザイン
DTX75±ramucirumab (placebo control) 
n=1,144 で2:1にランダム化していることから、勝ちを相当に意識した試験。

結果
primary:PFS HR0.88(0.75-1.01) 1.3か月の延長
secondary: OS 85% power to detect HR0.8 or 6months improvement
HR1.01

短評:進行再発乳がんで1000例を超える規模の相当気合の入った試験でしたが、結果はペケ。アバスチンといい、抗血管新生阻害薬は乳がん治療ではほとんどお呼びでなさそうです。
by aiharatomohiko | 2013-12-16 13:40 | 学会

SABCS2013 術前化学療法


S1-01NeoALTTO

原発性HER2陽性乳がんに対する術前化学療法の研究(N=448)。
以下の三群の比較。HER2 dual blockadeによりpCR率が上がることは既報で、pCR率は、
Lap/Pw(PTX weekly) ≒25%
Tras(H)/Pw ≒30%
L+H/Pw ≒50%

3.77年フォロー時点での生存期間の発表。
心毒性 約1.5%(いずれの単剤群も) vs 約5% (L+H群)と副作用はdual blockadeで上昇した。今回は生存期間の解析であるが、症例数が少ないためにHR0.78を検出するパワーが20%しかない。
EFS・OSともにHR陰性でL+H群の生存率が良い傾向に見えるが、有意差はなかった。
pCR とnon PCRの比較では、ホルモン受容体陰性でEFS・OSともに差が開いていたが、これは目新しい所見ではない。
いずれにせよ、コンビネーション群により生存期間が改善するかどうかを見るには、ALTTO試験の結果を待たなければならないというのが結論らしい。そりゃそうだ。

短評:であれば、検出力が著しく不足していることを研究者自らが強く認識していたにもかかわらず、何故群間ごとのEFS・OSの解析・発表を行ったのかがよく理解できなかった。
こんなデータでも、日本のプレスは“HER2陽性乳癌にトラスツズマブとラパチニブの併用は3年EFSが単剤に比べて良い傾向を示す【SABCS2013】”て書いてますね。どれどれ、やはりグラクソ・スミスクライン株式会社が協賛してるサイトだな。アーメン。


S1-02 TRIO US B07(N=128)

DTX+Carboに以下の抗HER2治療を追加してpCRの違いを見た試験。
pCR 率は以下の通り。()内は治療完遂率。
Tras(H) ≒47% (100%)
Lap ≒25%(72%)
H/Lap ≒52%(73%)
一次評価項目pCR
心毒性は変わらない。下痢はLapが入ると増えるというのは当然。全例でFISH/CISHでHER2増幅を見ているが、HER2mRNAの発現が低いケースはpCR率が低い。これは目新しい知見かもしれない

短評:いまだに代用エンドポイントとしては怪しいpCRを一次評価項目とした研究結果の発表が相次ぐ。まあ、始めた時期が古いためだろうけども、FDAのaccelerated approvalをお墨付きのように振り回すのはこちらの研究者も同じだな。どの程度pCRを改善すればDFSの改善に結びつくのかも分からないのに、こんな研究ばかりしていても患者さんのベネフィットに結びつかないのではないか。そもそもGeparTrioではpCRが改善しなくても治療戦略により予後改善が示唆されているので、今後はこの方向での研究をするべきか。
by aiharatomohiko | 2013-12-15 13:27 | 学会

SABCS2013 対策型マンモグラフィ検診の有用性に疑問


冒頭のPlenary sessionで、過去のRCTの結果から、マンモグラフィ検診により乳がん死亡が25%ほど下がるという前提で対策型検診が進められているものの、データの見直しにより有用性に疑問が投げかけられた。

乳がん検診のRCTのうちで乳がん死亡を低下するという結論になった試験のなかにランダム化に問題があるものなど質の低いものが含まれており、質の高いものに限れば乳がん死亡の低下は明らかでなく、90年代から乳がん死亡が30%下がっている理由は治療による効果ではないのかと考察された。その理由として、北欧では国によってマンモグラフィ検診が導入された年が違うため、もしマンモグラフィ検診が有効であれば国ごとに乳がん死亡が低下し始める年が異なるはずであるものの、乳癌死亡率の減少はいずれの国でも同じように年を追って下がっていること、また一つの国の中でも地方によりマンモグラフィ検診が導入された年が異なる場合でも、同じような傾向が認められていることが挙げられた。死亡率の低下の程度についても、EBCTCGのデータに基づけば、治療の効果だけで十分説明できるとされた。

マンモグラフィ検診の害についても考察された。1000人の無症状の健常者を10年間スクリーニングすることにより乳がん死亡から救えるのは3人にしかならない一方で、300-700名が偽陽性となり本来必要のない精密検査や生検を受けることになる(アメリカの場合)。精神的な影響も無視できない。デンマークにおける偽陽性がQOLに与える影響の研究結果が紹介された。マンモグラフィ検診で乳がんと診断されたグループ、異常がなかったグループ、偽陽性であったグループの3グループを3年間フォローした研究で、偽陽性になったグループは3年たっても不安のスコアが異常のなかったグループよりも高く、乳がんと診断されたグループと異常がなかったグループの間くらいのスコアであった。セクシュアリティー、睡眠などに影響が出ていた。身体的にも精神的にも偽陽性と診断されることの害は無視できない。

次いでマンモグラフィ検診によって無症状で発見される乳がんの中に治療の必要のない乳がんが含まれていることについての考察があった。Malmoスタディーのデータから、無症状でマンモグラフィでのみ検出された乳がんのうち四人に一人は不顕性であることが推定されている。つまり25%は過剰診断となる。また、マンモグラフィ検診の導入によって早期がんの発見は2倍になったため、進行がんが相当程度減少するはずと考えられるが、実際の減少は極めてわずかであることが示されている。これはマンモグラフィ検診により検出する必要のない乳がんが発見されることを示唆している。マンモグラフィ検診が行われていない40歳未満では、早期がんと進行がんの発症数は横ばいであることからも、乳がん発症が増加しているのではなく、早期がんが過剰に診断されることにより乳がん罹患数が見かけ上増えていることが示唆される。

演者の結論は、乳がん死亡の減少は治療の進歩によるもので、検診による効果はほとんどない。マンモグラフィ検診を受けるかどうかは個人の選択で公衆衛生の問題とすべきではないというもの。名郷先生も同じようなことを言われているが、これらのデータをみると同感である。日本人の場合には欧米人よりも発症率が低いために、害が同じとしてもメリットは低くなることが示唆される。こうして考えると、対策型乳がん検診の有用性は、こういった方法がありますよと広報することで、有症状の方が乳腺外来に行くことを促す効果に限られるのかもしれない。乳がん検診に来られる方に、これらの情報を提示する必要があるので、方法を良く考えてみます。

by aiharatomohiko | 2013-12-14 00:33 | 学会

SABCS2012 pCRは代用エンドポイントとして失格その2

CTNeoBCを更に続けます。


CTNeoBCでは、pCRがどの程度改善されたらEFSやOSがどの程度

改善されるのかについて、RCTをメタ解析することにより調べており、

具体的には、各試験で新規治療によって改善されたpCR率(説明変数)と

改善されたEFSやOSの程度(目的変数)との関係を統計学的に調べた

というところまでいきました。


うまく説明できるかどうかはわからないのですが、肝心のデータを

見てみましょう。


サブタイプ別に分けないで全症例で検討した場合には、pCRの改善と

予後の改善の関係は以下の通りでした。

EFS:R2=0.01

OS:R2=0.18 

ちょっと意訳になりますが、pCR の改善によってEFSが改善されて

いるということを説明できるのは、全体の1%でしかなく、OSでは18%

でしかなかったということです。

pCRの改善で予後の改善は説明できない=代用エンドポイントとしては失格
という訳です。


サブタイプ別に見ても同様です。

予後因子としての意義が低いHR+G1/2をのぞいても、

EFS R2=0.07

OS R2=0.21

と全く相関は見られず。


Triple negativeは予後因子としての意義は大きかったのですが、それでも、

EFS R2=0.01

OS R2=0.003

と全く相関は見られず。


Her2+ subgroupではかろうじて、

EFS R2=0.33

OS R2=0.03

とEFSのみ弱い相関が見られましたが、これはNOAH試験で新規治療群

のみにトラズツズマブが入っていたためで、これが無いと相関はもっと

弱まっていると思います。

ちなみにR2は相関係数Rの自乗なので、EFSの場合には0.5-0.6の間となり、

中等度か弱い相関という事になります。

(Rが±1に近くなると相関が強いという判断。)

OSに至っては、これも全く相関がなしです。


NSABP B27試験の結果をみて、pCRの改善をエンドポイントにした

臨床試験は意味ないよ、というようなことを2006年くらいから

個人的には言い続けてきた訳ですが、残念ながら現状も変わらないですね。


サブタイプ別にみてもその代用エンドポイントとしての意義が否定された

pCR。


まだ、これにこだわって臨床的意義の低い臨床試験を継続するのでしょうかね。

患者さんのためになりそうにないことは、ここらできっぱりと止めるべきだと

思います。
by aiharatomohiko | 2013-01-18 15:25 | 学会

SABCS2012 CTNeoBC pCRは代用エンドポイントとして失格

CTNeoBCを更に続けます。


今まではおまけのようなもので、ここからが本題なのですが、

内容がおかしいと思われた方は、統計学に詳しい先生に確認を取って

おかしければ連絡ください。


さて、何が本題にはいる前に、話が長くなりますが、しばらくお付き合い

下さい。


pCRが代用エンドポイントとして臨床試験で使用されるということは、

すなわち新規治療でpCRが改善されたら真のアウトカムである再発や

死亡が減りますよ、ということを前提としていることを意味します。


これが担保されていないのであれば、代用エンドポイント

として成り立たず、新規治療でpCRを改善することの意義がなくなります。


つまり、新規治療でpCRになる人が増えてよかったよかったということは、

その結果として再発や死亡が減るということが前提になっている訳で、

再発や死亡が減らなければpCRが増えても意味がないということなのです。


pCRが増えることがダイレクトに患者さんにとって意味があるというので

あれば、その根拠を示すことが必要です。


さて、CTNeoBCでは、pCRがどの程度改善されたらEFSやOSがどの程度

改善されるのかについて、RCTをメタ解析することにより調べています。

具体的には、各試験で新規治療によって改善されたpCR率(説明変数)と

改善されたEFSやOSの程度(目的変数)との関係を統計学的に調べた

ということです。


この方法が代用エンドポイントが真のエンドポンとをどの程度反映して

いるのかを調べる上で最も優れた方法なのではないかと思いますが、

RCTが複数(それもかなりたくさん)必要なので、そう簡単にはできない

手法であるといえます。
by aiharatomohiko | 2013-01-17 14:58 | 学会

SABCS2012 CTNeoBC サブタイプ別のpCRの意義

CTNeoBCを進めます。

サブタイプとNeoadjuvantによるpCRの関係は以下の通りで、

いままでわかっている知見を確認するものとなりました。

HR+(ホルモン受容体陽性) : Grade 1-2 7%, Grade 3 16%
HER2+ HR+ : No Tras18%, Yes Tras30%
HER2+ HR- : No Tras 31%, Yes Tras 50%
TRIPLE NEG: 34%


さて、HR+HER2-での、pCRの予後因子としての強さをグレード別に見た結果は、

全体:HR=0.49, P* < 0.001
G1/2:HR=0.63, P* = 0.07
G3:HR=0.27, P* < 0.001

と、G1/2では予後因子としてあまり強くないことが示されました。

GBGの解析では予後因子にならなかったという結果だったと思いますが、

今回は症例数が増えたために、弱い相関が検出できたのでしょう。


HER2+では、

全体:HR=0.39, P* < 0.001
HR+:HR=0.58, P* = 0.001
HR-:HR=0.25, P* < 0.001

と、本研究ではHR+でも相関がみられましたが、強い相関が

みられたのはやはりHR-でした。また、HRの状況によらず

トラスツズマブを使用した方がより予後因子としての意義は強い

という結果も報告されています。


Triple Negativeでは、HR=0.24, P* < 0.001と予後因子としては

強いという結果ですが、5年EFSが80%とpCRになっても治癒したと

いえるほどのデータではありません。CTNeoBCでは5年以上の追跡症例数が

まだ少ないために確実なことはいえませんが、5年を超しても再発が増えている

ことが気になりました。以前のデータでは5年を超したらあまり再発が

なかったように思えましたので。
by aiharatomohiko | 2013-01-16 14:54 | 学会

SABCS2012CTNeoBC pCRは予後因子としては良いものの

pCRの改善は予後の改善に結びつかないので、pCRをエンドポイント

にした意味のない術前化学療法のPII試験はいい加減やめるべきだと

いい続けてはや何年も経ちました。


この考え方を強力にサポートするメタ解析の結果が今回のサンアントニオで

発表されましたので、ご紹介します。


この発表は私的には今年一番の発表でした。


研究名は、”Meta-analysis Results from the Collaborative Trials in

Neoadjuvant Breast Cancer (CTNeoBC)”といいます。


術前化学療法で得られたpCRと臨床的に意義のあるアウトカムであるEFSやOS

との関係をNeoadjuvantのランダム化比較試験のメタ解析で検討した研究です。

12RCT の12993という大規模なデータです。

うちGBGが半分も占めるのですね。


TRIALS  Patients (n)
GBG/AGO: 7  6377
NSABP: 2  3171
EORTC/BIG: 1   1856
ITA: 2   1589
Total # patients   12993


pCRが予後因子になるかどうかですが、pCR=ypT0/is ypN0とした時に、

EFSがHR=0.48, P* < 0.001

OSがHR=0.36, P* < 0.001

といずれのアウトカムとも相関することが確認されました。


まあ、これはもともとn0がpCR 群に含まれてしまう、別の言い方をすると

n0は絶対にnonPCRには含まれない、つまりpCR群の方がステージが早い

ケースが多く含まれているに違いないので、当然といえば当然の結果ですかね。


さて、この種のデータを見ると、EFSよりもOSのハザード比がいつも小さく

なっている様に思います。


その理由を考察すると、例え再発してもpCRになった症例は化学療法が

良く効くために予後が良いと言うことなのかと思いますが、実際には

どうなのでしょうか。
by aiharatomohiko | 2013-01-15 14:00 | 学会

SABCS2012 LEAstudy

ホルモン受容体陽性の進行乳がんで内分泌療法としてレトロゾール

もしくはフルベストラント±ベバシズマブのランダム化比較試験。

n=380とOSを見るにはあまり大きな規模とは言えない試験である。

PFSは、13.8月vs18.4月、p=0.14とBEV群で良い傾向にあった。

OSは41月vs42か月で差はない。


進行再発乳がんでは、アバスチンは化学療法との併用に加えて

ホルモン療法併用でもアウト。

合計で5アウトか6アウトくらいかなあ。もう数えられん。


さすがに、アバスチン大好きの○○先生も、内分泌療法との併用では

使うとはいわないでしょうね。

浜松の先生はこれでも値段が安ければ使うというんだろうか?

まさかね。


今のところ、乳がん患者さんにはほとんどの場合にメリットのない

薬剤のお話でした。
by aiharatomohiko | 2013-01-14 13:54 | 学会

SABCS2012 その5

LET±選択的CDK4/6阻害薬のランダム化PII試験の結果が発表された。

ホルモン受容体陽性かつHER2陰性のn=165例が対象である。

奏効率が34%vs26%、PFSが 26.1月 vs 7.5か月と、この時点では

かなり有望な結果である。

主な副作用は、neutropenia,leukopenia, anemia, fatigueで、

マネージメントが難しそうなものは無さそう。日本でもPI試験が進められて

いるが、世界では今年PIIIが開始予定とのこと。

この手の薬剤は、内分泌治療単独の副作用があまり強くないだけに、効果の

増強と副作用の増悪のバランスをどう考えるかが、ポイント。


エベロリムスはOSが改善しそうではあるものの、副作用が強そうなので、

バランスをどう考えるかが難しい。
by aiharatomohiko | 2013-01-13 13:53 | 学会

SABCS2012その4

TEAMstudyの検体を使用して、 6 遺伝子の25変異を (PIK3CAx10, Akt1x1, KRASx5, HRASx3, NRASx2 &BRAFx4)検討した研究の発表。
Sequenom法というMultiplexPCRと98%~以上の一致率を示す方法で変異を調べた。
この一致率が十分であるのかどうか、ちょっと個人的に判断は難しい。

結果:PI3KAの遺伝子変異を1700/4500=40%に認めた。
ほとんど(35%)がE9かE20の変異であった。PgRの発現が高い方が、NG1>3,HER2->+で変異が多い傾向にあった。
PI3KAに変異のあったものの方が転移をきたす危険性が低かったが、多変量解析では独立した因子ではなかった。

以下遺伝子変異の見つかった割合。
AKT 13.2%
BRAF 0.2%
HRAS 0%
KRAS 0.4%
NRAS 0%

ほとんどの症例でRAS/RAFの変異を認めなかった。

この研究から分かったことは、ホルモン受容体陽性乳がんで、PI3KAの遺伝子変異を約40%と高頻度に認めたことと、変異のあった症例はPgR、核異型度、HER2といった予後因子と相関を認めたが、独立した因子ではなかったことです。

つまり、現時点では変異には臨床的な意義はありません。

今後、もし変異の有無がPIK3CA/mTORパスウェイにおける標的治療の効果予測因子として有用であれば、利用価値が出て来るのだと思います。
by aiharatomohiko | 2013-01-02 23:58 | 学会