乳腺外科医のブログ

サンアントニオでの発表と同時にNEJMに発表された、KATHERINE試験の結果です。

HER2陽性乳がんで術前化学療法の後に手術で浸潤がんが残っていた人が対象で、ハーセプチンとカドサイラの術後14サイクルの比較がなされています。

中間解析での結果がよかったため、データがリリースされています。

IDFSが50％改善、DDFSが40％改善、OSも30％改善する可能性がある（まだイベントは少ないため、確定値ではない）という、素晴らしいデータです。中間解析とはいえ、イベント数が250あるので、推定値の精度も十分そうです。

問題は保険に通ってないことで、さすがにこのご時世は使えません。

学会からの要望などお願いしたいです。

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乳がんの最新情報を考察して、備忘録的に記録しています。

言うまでもないですが、あくまで個人の見解です。

相原病院ブレストセンター（乳腺外科）

相原智彦

www.aiharahp.com/

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転移もしくは手術不能なトリプルネガティブ乳がんに対して、抗PDL1抗体であるアテゾリズマブの有用性を検討した試験の結果がNEJMに発表されました（N Engl J Med. DOI:10.1056/NEJMoa1809615）。902名の乳がん患者さんを対象として、nab-パクリタキセルにアテゾリズマブもしくはプラセボを1:1で割り付けています。

結果は、PFSが7.2 monthswith atezolizumab plus nab-paclitaxel vs 5.5 months with placebo plusnab-paclitaxel (hazard ratio, 0.80; 95% confidence interval [CI], 0.69 to 0.92;P=0.002)とポジティブ、PD-L1–positive でもPFSが 7.5 months vs 5.0 months　(hazard ratio, 0.62;95% CI, 0.49 to 0.78; P<0.001)とポジティブ。予定されたOSの中間解析は、 ITTで 21.3months with atezolizumab plus nab-paclitaxel vs 17.6 months with placebo plusnab-paclitaxel (hazard ratio for death, 0.84; 95% CI, 0.69 to 1.02;P=0.08)でネガティブ、PD-L1–positiveのサブグループはhierarchical testになっていたので検定はされず25.0 months vs 15.5 months (hazard ratio, 0.62; 95% CI, 0.45 to0.86)という結果だけ記載されています。

副作用については、新たな重篤なものはありませんでした。

サブグループ解析でheterogeneityがありそうなのは、ITTでPDL1の発現、骨転移の有無、リンパ節再発単独か否かで、PDL1陽性のサブグループ解析とは若干様子が異なっているのですが、ここでは割愛します。

この試験は統計解析の設定がかなり複雑で理解するのに時間がかかりました（というか理解が正しいか自信がありませんので、確認をお願いします）。

・全体のアルファは両側0.05に設定、これがPFSに0.01、OSに0.04スプリットされる。

・PFSは中間解析の設定はなく、今回なされた主解析のみの一発検定。PFSの0.01は、ITTとTILのPDL1陽性のサブグループに0.005ずつスプリットされ、かつ帰無仮説が棄却された場合に、hierarchical testのかたちで、それぞれ奏効率の検定に0.001ずつ割り当てられ、それぞれの残りの0.004はOSの検定に還元される。奏効率の帰無仮説が棄却された場合には、その分のアルファ（最大で0.002）がOSの検定に還元される。

→注：PFSの帰無仮説は両方とも棄却されたものの、奏効率では両方とも棄却されなかったので、0.008がOSに割り戻された。

・OSは中間解析がPFSの解析時（今回）ともう一回の都合二回設定されている。OS解析に使えるアルファは、上記より0.04+0.008（PFSからの還元）=0.048となります。中間解析の有意水準は論文でもappendixにも見つけられなかったのですが、プロトコールには以下のごとく書いていました。1回目（今回）の中間解析時のITTのP値が0.0039に、2回目は0.0210、それでもだめなら主解析のP値0.0408で有意ということだそうです（361/362ページに記載）。プロトコールから推測すると、今のハザード比が保たれるならば、最終的に有意になりそうです（HR £ 0.853を想定）。

いつかの時点の解析でOSがポジティブに出ることが期待されますが、問題なのは万一ITTでOSが有意にならなかった場合、大きな差が期待されるPDL1陽性サブグループでOSの検定が出来なくなることです。迷宮入りになったらえらいことです。。。

さて、現時点では、アテゾリズマブをnabパクリに加えることで、ITTでPFSが1.7ヶ月という誤差の範囲程度に改善し、PDL1陽性では2.5ヶ月と改善の度合いがより大きくなることまでは検証され、OSはITTで3.7ヶ月、全体の4割ほどを占めるPDL1陽性で9.5ヶ月と大きく改善される可能性がある、というところまで言えます。他のがん腫のように、10-20%ほどの長期間にわたり効果が見込めるポピュレーションがあることを期待したいですね。OSのカプランマイヤーを見ると、15か月以上のat riskがまだ少ないですが、期待できそうに見えます。

現状で保険が通ったなら、OSの主解析結果を待たなくても、PDL1陽性のケースに使用したいです。

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ホルモン感受性の転移再発乳がん患者さんの二次療法として、フルベストラント+プラセボVSフルベストラント+パルボサイクリブ（PALOMA3）のOSの結果がNew Engl J Medに掲載されました。結果は、median overall survival was 34.9 months (95% CI, 28.8 to 40.0) in the palbociclib–fulvestrant group and 28.0 months (95% CI, 23.6 to 34.6) in the placebo–fulvestrant group. The stratified hazard ratio for death was 0.81 (95% CI, 0.64 to 1.03; P = 0.09)ということで、ハザード比で20％の改善と推定値では6.9か月の改善が見られましたが、統計学的には有意差なしでした。頻度主義原理主義の観点からは、“パルボサイクリブの上乗せによるOSの改善は統計学的に示されませんでした”、以上です(笑)。

サブグループを見ると、DFIが24月以下、一次ホルモン療法が有効でなかったケースでは、パルボの上乗せ効果がなさそうです。3つの層別化因子での後解析が事前に予定されており、それらは一次ホルモン療法への感受性、内臓転移の有無、閉経状況です。一次ホルモン療法が有効だった410人の解析では、the median overall survival was 39.7 months (95% CI, 34.8 to 45.7) in the palbociclib–fulvestrant group and 29.7 months (95% CI, 23.8 to 37.9) in the placebo–fulvestrant group (hazard ratio, 0.72; 95% CI, 0.55 to 0.94; absolute difference, 10.0 months)という結果でした。αが効いておらずたまたま良かった後解析のくせに論文のアブストラクトの結果欄には大々的に書かれてました。最近こういう手合いが多いような気がします。内臓転移と閉経前では効果は今一ぽいですが、症例数が少ないので、実臨床でこういったデータは考慮しないですね。

　CDK4/6のPIIIは複数行われているので、全てのOSの結果が出そろうのが楽しみです。

　個人的にはこのデータによって臨床を変えるつもりはないですが、一次ホルモン療法が効いた人の二次療法として使う時にOSが改善されるかもしれないなあと思って、使うときに少し気が楽になるかもしれません。ベイズ的ですが(笑)。

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さて、それでは最近売り出されたホルモン治療のフリカケ薬である、CDK4/6阻害薬はどうでしょうか。効果については、複数ある薬剤のいずれもほぼ同じです。進行・再発乳がんの一次治療でのPFSはハザード比が0.6から0.7程度の改善を示しています。副作用は、骨髄抑制が中心ですが薬剤によっては消化器症状が強いようです。

アロマターゼ阻害薬抵抗性の二次内分泌療法としてのフルベストラントとCDK4/6阻害薬の併用療法のPIIIは2件あります。結果は似たようなものです。PFSのハザード比が0.6から0.7程度の改善があります。すなわち、CDK4/6阻害薬は治療のラインや併用するホルモン剤によらず、PFSのハザード比を0.6から0.7程度改善することがわかります。

なお、OSの改善効果はまだ報告されていません。これだけ研究がなされていると、いずれかの試験ではOSの改善効果が報告されるのではないでしょうか。仮に単一の試験でOS改善効果の証明が無理ならば、おそらく無理くりにでもメタ解析がなされるであろうことは請け負います。

進行・再発乳がんでは、ホルモン治療とCDK4/6阻害薬の併用は、2018年版の乳癌診療ガイドラインで強く推奨されています。ただ、現状ではOSの改善効果が明らかではないため、誰でも彼でも使用するという事にはならないと思います。新薬大好きな米国でも確か50％前後の使用率だったように記憶しています。

これらを反映してか、一次治療では、アロマターゼ阻害薬単独とフェソロデックス単独も、アロマターゼ阻害薬とCDK4/6阻害薬の併用と同様に強く推奨されています。何れを選択すべきか、なぜいずれも同様の推奨なのかについては、ガイドラインでは示されていません。患者の希望という言葉でその辺りはぼかしているようにも見えますが、ガイドライン作成の難しさが伺えます。

エベロリムスがHRQOLを改善するという研究を追いかけたところ、ECCO2011の中間解析結果と2013年Cancerの論文化された最終報告の結果があまりに異なっている理由が理解できなかったので、会社に問い合わせてみたところ、以下の事実がわかりました。

Q１：最終解析の論文には中間解析の事が触れられていないようです。また、二回解析をしているにもかかわらず、最終解析の論文ではαが5％と記されており、調整がなされていないようですが、何故でしょうか？

A1-1：中間解析の結果が論文にて触れられていないというご指摘について。

ご指摘の通りで、Time to deteriorationの中間解析結果については、最終解析の論文には触れられておりませんでした。しかし、確認しましたところ、NEJM2012の中間解析結果の論文で、以下のように触れておりました。（P525右下～P526にかけて）

“The time to deterioration of ECOGperformance status and time to deterioration of quality of life (≧5%) were notstatistically different between the two treatment groups (data not shown).”

A1-2：αの調整について

主要評価項目のPFSと、主要な副次的評価項目と設定していたOSの解析について調整しておりました。QOL等は、副次的評価項目であったため、α調整は実施しておりませんでした。

事前の解析計画では、「QoL解析はPFS評価時に同時に解析する」となっており、PFS中間解析（7カ月 フォローアップ）時点でポジティブな結果が出たので、QoL解析もその時点で行いました。その後、PFS最終解析時点でもQoL解析を行いました。

→以上の話は、BOLERO２試験がはじめられた当時HRQOLはおまけ程度の扱いで、そもそもアルファが割り当てられていない。にもかかわらず検定がなされているし、検定時には多重解析の調整もされておらず、中間解析が行われた事実すらHRQOLの最終解析時の報告では触れられていないということを示しています。知らなんだなあ～。

Q2：中間解析のイベント数が324、最終解析が367と10％くらいしか変わらないのに、中間解析はmedian TDDは4.5月と4.4月とほとんど同じでハザード比は0.91(95%CI 0.68-1.20 p=0.217)だったのに、論文では”Themedian TDD in HRQOL was 8.3 months with EVE+EXE versus 5.8 months with PBO+EXE(hazard ratio, 0.74; P<.0084)“と結果が大きく異なるのはなぜ？

A2：イベント数が10％しか変わらないのに数値が大きく変わるのは、観察期間がほぼ3倍になったことで打ち切りが少なくなったことが理由であるとのことでした。

打ち切り症例が観察されたことが中間解析と最終解析の結果の違いを説明するということが妥当かどうかを医療統計家の先生に問い合わせたところ、驚愕のコメントをいただきました。。。

Y先生：生存時間解析では打ち切りはほとんど情報にならない（たとえ追跡期間がグンと延びても）のですが、、、すぐには納得しがたい説明ですね。

わたくし：たとえば、ある時点で打ち切り症例が3/4あったのが、時間が経過して1/4になったとしても、イベント数が大きく変わらない場合＝イベントが起こっていない人の観察期間が延びただけという場合は、PFSの中央値はほとんど変わらないはず、という意味に理解してよろしいでしょうか？

Y先生：各群のPFSの中央値は変わりますが、群間差であるHRとその精度（検出力と考えて良い）はほとんど変わらないはずです。しかしながら、ハザード比が大きく変動してるんですよね。10%のイベント増加で。。。本当かな、、

統計家の先生のコメントは、以下の様に理解しました。

informative censoringなどのバイアスが無ければ、打ち切りに群間差はない。とすると、PFSの値が変わったとしてもハザード比は大きく変わらない。反対に、ハザード比が大きく変わるということは、打ち切りにバイアスがあることが否定できず、データの信頼性に問題がある。

会社に統計家の先生のコメントを投げかけたところ、お返事を頂けるとのことでしたが、一月経過してもお返事を頂けていないので、一旦BOLERO2の件は終了します。

統計解析の経緯を見る限りにおいて、BOLERO2がはじめられた頃にはQOLは適当な扱いを受けていたこと、学会などでPROの重要性が取り上げられるようになってきたため、今後はきちんとした解析が行われるようになるのではないか、というのが現時点での個人的な感想です。