乳腺外科医のブログ

ペルツズマブの術後療法での有用性を検討したAPHYNITY試験の結果がASCO2017で発表されると同時にNEJM（DOI: 10.1056/NEJMoa1703643）に掲載されました。

【デザイン】

・4805名の術後乳がん患者を対象。40％弱がn0。実薬とプラセボにランダム化。

・主要評価項目：invasive-disease–free survival（recurrence of ipsilateral invasivebreast tumor, recurrence of ipsilateral locoregional invasive disease, adistant disease recurrence, contralateral invasive breast cancer, or death fromany cause）。

・統計学的事項：IDFS：ハザード比0.75、検出力80%、αエラー両側5%。OSはセカンダリーとされているものの、全体でαエラーが5％に保たれるように三回の中間解析が計画されている。ただ、co-primaryという記載でないことや、有意でなかったにもかかわらず中間解析結果が報告されていることから、IDFS→OSというゲートキーピングの手法で解析が計画されていないのではないか、と思われた。

【結果】

・IDFSは(hazard ratio, 0.81; 95% confidence interval [CI], 0.66 to 1.00; P =0.045)と、ギリギリながらペルツズマブ群で有意に改善をみた。ｎ+では23％の改善。イベント数が少なかったこともあり、n0では差を認めなかった。

・サブグループで交互作用はなかった。

・OSは、hazard ratio, 0.89; 95% CI,0.66 to 1.21; P = 0.47) と有意ではなかった（この解析での有意水準は、ｐ＝0.00001）。

・心毒性は1％以下であるが、ペルツズマブ群で倍に増えている。

【考察】

・20％のリスク低減は、ACに対するAC-PTX（三週毎）と同程度。つまり、modestくらい。

・観察期間が長くなれば差が出てくる可能性はあるものの、n0には直ちに使うほどの効果ではない。

・反対に観察期間が長くなれば、全体での推定値のハザード比が小さくなってくる恐れもある。

【感想】

進行再発での治療効果を考えると、事前にはもっと高い効果を期待しているものと思っていたので、事前の効果の見積もりがかなり低かったのと、それが正確であったのには驚いた。加えて中間解析がプランされていなかったことから、やはりあまり期待されていなかったことがわかるが、それならば試験の対象をハイリスクに絞った方が良かったのではないかと思えた。

ご覧の様にこの試験の対象では、絶対値の差がほとんどありません。便益が1.7％の差でNYHA class III or IV heart failure and substantial decrease in LVEFが0.4％増える。うーん。

AIが入った後の治療でAIを追加投与する試験は、TAMからAIに切り替える試験に比較すると、治療効果が高くないと思われるため、また差が出るのが遅れて出てくるため、精度よく差を検出するにはイベント数と観察期間が足りないと思われる。

再発リスクが高いケースに限っては、AIの10年投与を考慮してよいと思われる。

ＴＡＭ／ＡＩもしくはＡＩ5ｙで無病だった閉経後ホルモン感受性乳がんをＬＥＴ５ｙかプラセボにランダム化した試験。ＤＦＳがエンドポイントで、中間解析でアルファを消費したため、p=0.0418が有意水準での解析。　n=3923名。4割がｎ陽性。

6０月フォローで631イベント時点で解析が行われ、ＨＲ０．８５（０．７３－０．９９９）ｐ＝０・０４８　ＮＳであった。

累積遠隔転移は7年で５．８％と３.９％でＨＲ０．７２。7年で２％の差。

At risk の数を見ると、これから差が開いていく可能性が高いと思われ、精度高く治療効果を見るためには、やはり長期観察が必要。気になるのはＯＳのＨＲが１．１５とＬＥＴの方に死亡数がやや多いこと。骨折はＨＲ１．２とLETで多い。

閉経後ER陽性、5年TAMかAIによるホルモン治療後にレトロゾール（LET）2.5ｙ　ｖｓ　ＬＥＴ5ｙのランダム化比較試験。ＤＦＳがエンドポイントでｎ=1821の規模。スライドが手に入らなかったので、結果の解釈はややあやしい。

ランダム化時点からの5年ＤＦＳは、ＨＲ０．９６（０．７６－１．２０）ｐ＝０．７０と変わらず。2.5年後を起点にしたＤＦＳは、ＨＲ０．８８と、2.5年で十分という結論ではあるが、カプランマイヤーをみるとこれも5年以降から開き始めている印象あり。MA17では、LETを長く投与すればするほど治療効果が高いという研究結果もあったように記憶しているので、これもやはりこの時点で結論付けるのは時期尚早で、治療効果の推定にはもう暫くのフォローアップを待ちたい。

DATA試験はTAM-ANAへスイッチして5年治療ののちにランダム化して、3年のアナストロゾール（ANA）と６年のANAを比較する試験。ただ、解析はランダム化して3年時点を起点とした3年DFS（adapted DFSと記載）を検定するというデザインで、これではITTによる検定とはならず、せっかくRCTをしたにもかかわらず、研究の質が観察研究レベルになってしまうとのこと。

α5%、β20%、HR0.60の研究仮説で、n=1860がランダム化されたものの、両群ともに同じ治療が行われている3年のうちに、3年群で91のイベント発生と5件のフォローアップロスト、6年群で103のイベント発生と1件のフォローアップロストが生じたため、解析からは除外された。解析は1660例で、2/3がn陽性とリスクの高いポピュレーションが対象となっている。

Adaptedフォローアップ4.1年、261イベント発生時でaDFSの解析がなされた。HR0.79(0.62-1.02)でp=0.07　OSはHR１くらいであり、ネガティブな結果ということになった。しかしながら、カプランマイヤーは3年から開いてきており、イベント数も６年群で少ない。長期の観察をすることでより精度の高い知見が得られるように思えた。いつものことながら、筋骨格系の副作用が問題となる。

ホルモン受容体陽性乳がんは、ホルモン受容体陰性乳がんと比較して晩期再発を起こす危険性が高いとされ、5年を超えるホルモン治療の有用性が報告されているため、どのようなケースで晩期再発が起きやすいのかを知ることが重要である。この目的で遺伝子発現プロファイルの有用性が報告されているものの、コストや実用性の点から実臨床で応用されるには至っていない。

EBCTCGでは、4.6万人を超えるホルモン治療を5年行った後に無病かつ生存しているER陽性乳がんについて、予後因子を調べた。

評価項目は、遠隔、局所、対側乳がんを含めた全乳がんイベント（非乳がん死亡は除く）と遠隔再発（局所と対側乳がんは除く）

重要な知見として、5年のホルモン治療後でも再発リスクは術後20年まで着実に上昇しており、T1N0でも5-20年の絶対再発リスクは顕著であることが分かったこととしている。

ステージが高くなるにつれて、再発のリスクが上がる。


Grade３はgrade１より再発の危険性が倍くらい高い。


gradeやKi67が低ければ、高い場合と比較して再発リスクが30％ほど減る。意外にも、PRが遠隔期に予後因子とならなかった。


40才未満で予後が悪い。


例えば、再発リスクが20％あるとして、LET５年で再発が半分になるとしたら、絶対値で10％のゲインとなる。これを基準に10年のホルモン治療を行うとすると、閉経後乳癌ならば対象はT1N0ならばgrade3、T2N0とT1N1-3ならばgrade２かgrade３となる。もしくは、T1N0のgrade1と2、T2N0とT1N1-3のgrade1を除く全症例が対象と考えてよい。
閉経前はTAMの治療効果がこれより落ちるので、T2N1-3以上が対象となるか。いずれにせよ、患者さんに十分この辺りを理解して頂く事が前提になります。

TC4サイクルがAC4サイクルと比較して、５年で33％、７年で26％再発リスクを減少させるという、個人的にはにわかには信じがたいほどにTCの治療効果が高かったのですが、それではTCを世界最強レジメのTACと比較してやろうじゃないかという統合解析の結果が報告されました。

注意点としては、TCは６サイクル。TAC群も６サイクル。一つの試験でAC　f/bタキサンを許容していますが少数の模様です。症例数は4000例ですが、うちｎ0が1600例以上含まれています。主要評価項目はinvasive DFSです。中間解析でfutility解析が行われ、ハザード比上限の1.18を超えたため報告に至ったようです。TCのTACに対する4年IDFSのハザード比は1.23（95％信頼区間　1.01-1.50 p=0.04）と、TACに有意に劣っているという結果でした。ただ、ハザード比だけを見ると、TC６はAC４よりも良さそうな結果ではありますな。うーん。

サブセット解析では、ER-ではn0,n1-3,n>3のいずれでもほぼ同様なハザード比を示す（ただし、絶対値ではこの順に治療効果が大きくなる）ものの、ER+ではn0,n1-3ではTCもTACもほぼ変わらず、n>3で効果の差が大きくなるという結果で、実臨床での使い分けに際してヒントになりそうな結果でした。

さて、個人的に注目していたのはTCの急性白血病の発生率です。TACでは5/2000例に対して、TCでは0/2000例でした。TCがACと治療効果が同等以上で、致命的な副作用が低いのであれば、４サイクルレジメで行う人には、ACをやめてTCにするのが是でしょうか。それにしても、いまだにFEC100　６サイクルを使っている人がいるようですが何故か、NSABP B-36の結果がパブリッシュされていないようなのは何故か、など術後化学療法では蛇足な疑問もつきません。

　4.5〜6年間のレトロゾールによる術後治療を受けたホルモン受容体陽性閉経後早期乳がん患者1,918例を、LET群もしくはプラセボ群に割り付けたランダム化比較試験の結果が報告された。うち約60％が化学療法を受けていた。T1が５５%、N0が４５%程度と必ずしもごくごく早期のケースが入っていたという訳ではないようだ。また、70％程度が４．５年以上タモキシフェンの治療をLETの前に受けており、都合１５年という長い治療を受けていた。

　結果は、主要評価項目の5年DFSはLET群95%、プラセボ群91%（HR＝0.66、p＝0.01）であり、LET群で34%の再発リスク低下が認められた。二次評価項目のOSは差が無かった。

さて、再発における34%のリスク低下は治療効果として大きいのだが、全イベント数はLET群67例、プラセボ群98例であったものの、対側乳癌はLET群13例、プラセボ群31例とこれに引っ張られているところが大きく、遠隔転移ではLET群42例、プラセボ群53例と大雑把にいって約20％のリスク低下に留まっている。一群1000例で10例の遠隔転移抑制なので、100例治療して１例（1％）の遠隔転移減少効果というのは、骨折が14％ｖｓ9％と5％のロスと比べると、そう大きなものとは言えないだろう。

　もっと治療効果の絶対値が大きくなるような対象、例えばｎ+症例に限って試験を行っていれば、リスク/ベネフィット比が大きなものになったと思われるが、この試験の結果を持って積極的にAIを10年投与しようという人は多くはないのではないか。個人の再発リスク判定が重要なのは言うまでもないが、病理学的因子が５年のホルモン治療後に予後因子となることがEBCTCGにより発表されているので、遺伝子プロファイルではなく、それを参考にすれば良いと思う。個人的には、Tが大きく腋窩リンパ節転移個数が多い方は10年AIもしくは15年ホルモン治療の対象になると考えるが、ホルモン陽性乳がんの方全員にデノスマブを投与してまでもAIを長期間継続したいとは思わない。

閉経後ホルモン受容体陽性乳がんでアロマターゼ阻害薬による術後療法を受けている3000名余りの患者さんにデノスマブもしくはプラセボを投与したABCSG-18試験で、二次評価項目である無再発生存期間に関する発表が行われた。

なお、主要評価項目の骨折率は、デノスマブ投与群で半分に減っていたことが報告されたため、IDMCより盲検解除とクロスオーバーの許容を勧告されたため、クロスオーバーが発生する前に解析がなされた模様。

明記されていなかったが、DFSにはαが割り当てられて無さそうなので、この結果は仮説提示に留まる。

結果は、ハザード比0.82（0.66-1.00）であり、発表者自身も触れたように、EBCTCGによるメタ解析で示されたビスフォスフォネートの閉経後乳がんにおける再発抑制効果とほぼ同等でした。

ONJなど重篤な副作用もなかったので、日常臨床での使用も検討にあがるが、試験の対象症例では絶対値の改善が5年で２％（NNT50）なので、再発予防目的でルーティンに使うにはちょっとという印象。骨折予防効果も含めて考えたいので、もう一度元のLancetの論文を読みなおさないと。

無骨転移生存（BMFS）を主要評価項目としたD-CARE試験は、中間解析が二回予定されているものの結果が発表されていないので、おそらく転移抑制効果は似たようなものだろうと予想。

おまけ。ABCSG12の結果は、たまたま再発抑制効果が大きく出た（30％のハザード比改善）のではないかと推測。

今年のサンアントニオの一番の発表はJBCRGからのCREATE-Xでしょう。

本研究は、術前化学療法でｐCRにならなかったHER2陰性乳がんを対象に、ゼローダ2500ｍｇ/ｍ２を８サイクル追加投与する意義を検討した研究です。
日韓の共同研究で、日本から600名、韓国から300名ほどの登録がありました。

もともとの仮説はDFSのHR0.74を352イベントで検出するというものでした。（両側α　５%、検出率80％）が、最終登録二年後に予定されていた中間解析でOBrien Flemming boundaryを超えたために、早期終了となり発表されたものです。

ゼローダのコンプライアンスは、８サイクル完遂は40％ほどでしたが、RDIは80％と良好でした。
この点について欧米人ではもっと悪いようで、フロアから質問が飛んでいました。

一時評価項目のDFSは３年で82.8%vs74.0%、HR0.70（95％CI　0.53-0.93）、OSはHR0.60(95％CI　0.40-0.92)と有意にゼローダ群で良好でした。

今までのPIII試験ではゼローダは芳しくない成績だったため、いささか驚きをもって受け止められたようで、会場からは多くの質問が飛んでいましたが、戸井先生の受け答えは横綱相撲でした。

今までのPIIIでは、標準治療に上乗せの形が多かったのに対し、本試験は無治療ｖｓゼローダの比較なので、DFSがある程度改善されることは納得いくと思います。特筆すべきはOSの改善でしょう。

保険承認の問題はありますが、再発リスクが高いケースでは選択肢の一つとなるのではないでしょうか。