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乳腺外科医が乳がんの最新情報をブログで紹介しています
by aiharatomohiko
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カテゴリ:論文( 57 )

pCRと予後:定義とサブタイプ


von Minckwitzらのアンスラサイクリン-タキサンベースのPSTを行った

臨床試験6,377名のデータを集めて抗腫瘍効果と予後の関連を検討した

貴重な論文を読んでみました。

Definition and Impact of Pathologic Complete Response on Prognosis

After Neoadjuvant Chemotherapy in Various Intrinsic Breast Cancer

Subtypes  J Clin Oncol. 2012;30(15):1796-804


pCRの定義において、腫瘍残量が最も少ない定義の予後予測力が最も強い。

これは当たり前とはいえます。Table2

pCRと予後:定義とサブタイプ_f0123083_21431750.jpg



OSのイベント数が少ないために決定的なことは言えないものの、

OSのハザード比がDFSと同じかそれよりも高い傾向があるようにも

見えます。Table2。

pCRになったケースは、化学療法感受性が高く、再発後の化学療法にも

反応する可能性が高いためでしょうか?


サブタイプ別でみると、luminal A(この論文の定義では、ER/PR陽性

でNG1か2)の場合には、pCRとnonPCRでDFS,OSは差がありません

でした。ER/PR陽性でHER2陽性の場合にも、同様な結果でした。

注意すべき点は、ハーセプチンを使用した場合には、DFSは変わらない

もののOSでpCR になったケースの方が良い傾向にあったことでしょう。

ただ、イベント数が11のため、未成熟なデータではあります。Table3

pCRと予後:定義とサブタイプ_f0123083_21441234.jpg



ER/PR陽性/NG3の場合、ER陰性/PR陰性/HER2陽性もしくは

HER2陰性の場合には、DFSでハザード比が4から8程度、OSで5から14

程度と著明な改善を得ています。


この論文からわかったことは、pCRがよい予後因子となるのは主にER陰性

のケースであることです。ただ、このことはER陽性で化学療法の効果が

ないということを意味しない
(EBCTCG 2012, Lancet)

ことに留意する必要があります。念のため。

pCRと予後:定義とサブタイプ_f0123083_21484769.jpg



余談ですが、この論文のcommentaryで、ミシガンのD.Hayesらは

化学療法が必要になるケースのほとんどで術後化学療法が標準である

と述べていました。NACは標準治療ではないということですが、

個人的には全く同感です。


さて、本論文に関して、ルミナルAの予後が悪すぎるのではないか

(5年DFSが80%強)、というご指摘を頂きました。

その時には即答できませんでしたが、論文を振り返ってみると、対象

となっているのがcN0とcN1以上が半々で、neo-adjuvantが必要な

ケースであることを考慮すると、悪すぎるとまでは言えないのではないか

とも思えました。いかがでしょうか。
by aiharatomohiko | 2012-08-01 00:00 | 論文

NEJMの論文があまりにつまらなかったので、つられました


術前化学療法でpCR率を比較したって、真のエンドポイントである

全生存率にどれくらい反映するか全くわからないので無意味だという

ことが既にNSABPの試験などからわかっているにもかかわらず、

アバスチンを追加するとpCRが上がるっていうだけのつまらない

以下の二つの論文がNEJMに載っていました。


Neoadjuvant Chemotherapy and Bevacizumab for HER2-Negative Breast Cancer
G. von Minckwitz and Others | N Engl J Med 2012;366:299-309

Bevacizumab Added to Neoadjuvant Chemotherapy for Breast Cancer
H.D. Bear and Others | N Engl J Med 2012;366:310-320


データは、pCR rate 14.9% with epirubicin and cyclophosphamide

followed by docetaxel and 18.4% with epirubicin and

cyclophosphamide followed by docetaxel plus bevacizumab

(odds ratio with addition of bevacizumab, 1.29; 95% CI, 1.02 to 1.65; P=0.04)

と、

pCR rate 28.2% without bevacizumab vs. 34.5% with bevacizumab, P=0.02

です。


あまりにつまらなさそうだったのでabstractしか読んでいないのですが、

内容がとんでもなく素晴しいものだったり、私が勘違いしているよう

でしたらご教授下さい。フルで読んでみます。

個人的には何じゃこれでNEJMか、という感じですが、

そもそも雑誌のレベルが落ちている可能性も否めません。
by aiharatomohiko | 2012-01-26 22:38 | 論文

フェソロデックスのポジショニング


もうすぐフェソロデックス(旧姓ファスロデックス)という内分泌治療剤が

発売されるので、論文を読んでみました。(JCO 28:4594-4600;2010)

エストロゲン受容体に結合して分解するという作用機所から、高い

臨床効果を期待されていました。

そもそも開発されていた250mgでは、転移乳がんでぱっとした結果

が得られなかったのですが(アナストロゾールには引き分けで、タモキシ

フェンには負けに近い引き分け)、用量依存性に効果が高くなることが

示唆されたので、500mgと250mgの比較試験が行われました。

対象は閉経後ER陽性の転移もしくは局所進行乳癌で、術後内分泌療法中

もしくは終了後一年以内に再発したケースです。

それ以外の一次療法としてタモキシフェンかアロマターゼ阻害薬の投与

がなされたケースも対象となります。

736名の患者さんが1:1のランダム化で250mgx2本もしくは

250mg1本+プラセボに割り付けられました。

結果は、無増悪期間でハザード比が0.80(95%CI 0.68-0.94)と

500mgが勝ちましたが、その中央値は6.5ヶ月と5.5ヶ月とわずか1ヶ月

の違いしかありませんでした。

この結果だけでは、なにも500mgを使わなくて250mgでもいいんじゃ

ないの?(針が太くてお尻に二本筋肉注射しなければならないため)と

考えてしまいます。

一方、全生存期間では、25.1ヶ月と22.8ヶ月で、ハザード比は0.84

(95%CI 0.69-1.03)でした。統計学的に有意ではないものの、

有望な数字にみえます。ぱっと読んだだけではイベント数がどれくらい

起こっているのか分かりませんでしたが、75%にイベントが起こった

ときにOSの2回目の解析が予定されており、それは2011年だろうと

論文に書いてありました。その結果に期待です。

サンアントニオか来年のASCOにはデータが出るのでしょう。

なお、QOLでは両者に違いはなかったとのことでした。

さて、500mgでSERMやAIにリチャレンジするのか、フェソロデックス。

当院での出番は、リチャレンジの結果が出るまでは、使いにくい剤型を

考えるとMPAの後になりそうです。
by aiharatomohiko | 2011-10-16 21:12 | 論文

AZURE試験の論文発表


ゾメタの再発抑制効果を検討したAZURE試験の結果が論文発表されました。

(September 25, 2011, at NEJM.org)

内容は2010年サンアントニオの結果と同じでした。

ただ、今まで行われた臨床試験の結果からは、ゾメタが有効なサブセットが

存在する可能性が否定できないため、もう一つか二つサブセットを絞った

追試験が行われることを期待したいです。

しかしながら、現実には転移乳癌でゾメタはデノスマブに負けたため、

会社が資金を出す可能性はほとんど無いのではないかとは思いますが。
by aiharatomohiko | 2011-09-27 12:59 | 論文

エキセメスタンの乳がん予防効果


ゲイルモデルにより五年間の乳癌発症リスクが1.66%以上の女性4560名

を対象として、エキセメスタン5年内服の乳癌発症予防効果をプラセボと

比較したランダム化比較試験の結果が発表されました。

結果は、エキセメスタンの5年内服はプラセボと比較して、浸潤がんを

65%減少させるという、一見SERMよりもよさそうなデータで、ASCO

での発表と同時にNEJMに掲載されました。


しかしながら、その研究の内容はいまひとつ感心できないものでした。

イベント数が少ないために95%信頼区間が広いこと、SERMとの直接

比較ではないために、効果・副作用ともに優劣がわからないことが

その理由です。

具体的には、追跡期間が35ヶ月と短いこともあり、イベント数がエキ

セメスタンとプラセボ群あわせてわずか43、エキセメスタンの浸潤がんの

ハザード比が0.35といっても、95%信頼区間は 0.18 - 0.70とかなり

広くなっています。

浸潤がんと非浸潤がんをあわせたハザード比は 0.47、95%信頼区間は

0.27 - 0.79とこちらも広いものでした。


これらのデータをNSABPのP1試験と比べてみましょう。

P1試験では、13000名以上の被験者を登録。浸潤がんのイベント数が

両群合わせて264で、タモキシフェンのプラセボとのハザード比が

0.51(95%信頼区間が 0.39-0.66)。非浸潤がんもハザード比が0.5

ですから、浸潤がんと非浸潤がんをあわせたハザード比はエキセメスタン

と変わらなくなります。


次に行われたSTAR試験では19000名以上の被験者を登録。浸潤がんの

イベント数がタモキシフェンとラロキシフェン両群合わせて330と、

十分なパワーを持っているといえるでしょう。


本試験は通常であればラロキシフェンとの比較試験となるべきだと考えます。

優越性を検証するとなると膨大な症例数が必要だとか、SERMの試験結果

から少ない症例数でプラセボに勝ちそうというのは研究者側や製薬会社の

論理で、現状これで良いとは個人的には思えません。


デザインもいま一つだし、パワーも十分といえないような研究結果が

NEJMに載るというのは、某先生の意見では製薬企業の力ではないかと

いうことですが、私には筆頭著者がハーバードの教授だからだとしか

思えませんでした。なんだかね。
by aiharatomohiko | 2011-07-11 00:39 | 論文

アバスチン:似たような結果と異なった解釈 余談


余談ですが、Referenceを見ていると、数あるアバスチンの試験のうちで、

たまたま良い結果が出た論文がNEJMに掲載され、真の値に近そうなものは

JCOかそれ以下という、何ともなえるような気持ちになる事柄にも気づきま

した。まあ、そんなものだよといわれれば、それまでの話ですが。


以下の論文はまだ読んでいないのですが、関連したものとしてお勧めでき

そうです。
When are "positive" clinical trials in oncology truly positive?
Ocana A, Tannock IF. J Natl Cancer Inst. 2011 Jan 5;103(1):16-20.

また、この著者らは、アロマターゼ阻害薬はタモキシフェンにOSで勝って

いない上に、QOLでも勝っていない。なおかつ副作用でも優れているとは

言えないので、標準治療薬とは言えない。というコメントも出しています。

ATACの論文などでアロマターゼ阻害薬の有用性を刷り込まれている

先生方が読むと、目からうろこが落ちるか、内容が理解できないかの

どちらかでしょう。

Up-front use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for breast
cancer: the emperor has no clothes. Seruga B, Tannock IF. 
J Clin Oncol. 2009 Feb 20;27(6):840-2. 

私はTannockの意見には相当程度同意できます。某先生から良く

“コンサバ“といわれるのですが、アロマターゼ阻害薬の試験結果、

CYP2D6の多型とタモキシフェン効果の関係に関する研究、アバスチンの

試験結果などをじっと見ると、あせって新しい治療に飛び乗るよりも、

それらを横にらみしながらも確立された治療法を行うことが、結局は

患者さんの利益になるという想いを強くした次第です。

まあ、もっと言いたいことはありますが、この辺でやめときます。
by aiharatomohiko | 2011-02-09 00:18 | 論文

アバスチン:似たような結果と異なった解釈


アバスチンを題材にとっていますが、薬物療法の有用性に関する議論の本質

を突いた感のある総説(Comment)が、JCOに載りました。

Ocaña A, Amir E, Vera F, Eisenhauer EA, Tannock IF. 
J Clin Oncol. 2011 Jan 20;29(3):254-6.

原文を読んで頂くと、ナルホドな、と感心されると思うので、ぜひ原文で

読んで頂きたいのですが、以下要約を。

・化学療法±アバスチンの臨床試験の結果は、全てのがん種(乳がん・

卵巣がん・肺がん・胃がん・前立腺がん・大腸がん)で、アバスチン

使用群で無増悪生存期間(PFS)に改善傾向を認める一方で、全生存期間

(OS)に明らかな改善が見られないという傾向が、ほぼ一定して観察

されている。

・にもかかわらず、ある試験ではPFSを一次評価項目としているために

結果が“Positive”と発表され、別の試験ではOSを一次評価項目としている

ために結果が“Negative”と発表されている。

どちらが適切なのであろうか。

・結論を言うと、全生存期間やQOLといった適切な評価項目において、

臨床的に意味のある違いが認められたときに、“Positive Study”とすべき

である。 

・OSの改善が認められたときでさえも、潜在的に伴うQOLの低下とのバランス

を考える必要がある。(注)つまり、OSで有意差を持って勝った時でさえ、

それだけを持って“Positive study”とはするべきではないというスタンス。

統計学的有意差原理主義にとらわれている先生方に読んで欲しい。

目からうろこが落ちるか、内容が理解できないかのどちらかでしょう。

・特記すべきことに、試験が開始されてから、卵巣がんと肺がんの二試験で、

主要評価項目がOSからPFSに変更されていた。(注)OSでは十分なイベント

が得られないため、手っ取り早く結果の出る評価項目に変えたということ。

・Oncology communityは、PFSの改善に関して過剰な解釈をしている。

PFSの改善は、特に無症状の場合に画像での変化だけを追っている場合

には、患者にとっての意味のある成果とは言えない。

・がん種によって、評価項目や結果の解釈の基準が異なるのはおかしい。

すべてのがん種で、OSを主要評価項目として、臨床試験をすべきである。

といったところです。まさに正論ですが、どの程度の臨床試験がこの基準を

満たしているのでしょうか。


アバスチンのランダム化比較試験の結果一覧を見てみると、PFSの改善は

1~3ヶ月程度、OSの改善は-1~2ヶ月程度です。いくつかの試験では

重篤な合併症が増加することが報告されていることを考えると、アバスチン

はとても臨床使用に耐えないという結論になります。やはり。

以下J Clin Oncol. 2011 Jan 20;29(3):254-6 より引用。


アバスチン:似たような結果と異なった解釈_f0123083_010015.jpg

by aiharatomohiko | 2011-02-09 00:10 | 論文

BRCA1/2の遺伝子検査は受けるメリットがありそう

乳がん患者さんには、少なからず家族歴のある方がおられます。

遺伝性乳がんは、乳がん全体では5-10%を占めるといわれています。

遺伝性乳がんに関連する遺伝子では、現在までのところBRCA1遺伝子

とBRCA2遺伝子の二つが知られています。同定されてから15年ほどが

経ち、遺伝子に異常があるかどうかは検査が可能となっています。

BRCA1/BRCA2遺伝子に異常がある方は、乳がんだけでなく卵巣がん

にかかる危険性が高くなることが知られているのですが、この危険性に

ついては案外ご存じない方が多いのではないでしょうか。


これら以外にも遺伝性乳がんに関連する遺伝子がある可能性があります

が、BRCA1遺伝子とBRCA2遺伝子に異常があるかどうかは、現在は検査

会社に依頼すれば、採血するだけで一か月ほどしたら結果が返ってきます。


それでは、どれほどの方が遺伝子検査を希望されるかというと、実際

にはそんなに多くないのが現状です。BRCA1/BRCA2遺伝子に異常がある

とわかった場合に、患者さんにとってどの様なメリットすなわち予防法が

あるのかが、不明確であるのがその理由のひとつかもしれません。


最近の論文では(Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2

mutation carriers with cancer risk and mortality. Domchek SM, et al.,

JAMA. 2010;304(9):967-75.)、遺伝子検査を受けることの具体的な

メリットが報告されています。


BRCA1遺伝子もしくはBRCA2遺伝子に異常がある2,482名の女性を対象

として前向きの観察研究が行われました。

予防的乳房切除については、3年の観察期間の間に受けた方には乳がん

の発生がみられず(0/247)、受けなかった方の7%(98/1372)に乳がん

が発生しました。

卵巣卵管切除を受けた方は、卵巣がんになる危険性が1/4-1/7ほどに

減りました。また、乳がんの発生も半分程度に減りました。乳がんが

減少する効果は、閉経後の方にはみられませんでした。また、乳がんを

発症した方に対して、反対側乳がんを減らす効果も見られていません。


特筆すべきは、卵巣卵管切除を受けた方で、閉経状況に関わらず、全ての

原因による死亡率が減少したことです(10%が3%に減少)。

乳がんによる死亡率が6%から2%に、卵巣がんによる死亡率が3%から

0.4%に減っていました。
BRCA1/2の遺伝子検査は受けるメリットがありそう_f0123083_1335766.jpg


予防的な乳房切除術には、心理的にかなり抵抗や、健康保険でカバー

されていないことが、実際にはかなりのハードルになると思います。

この研究でも全体の15%程の方が受けているに過ぎません。

予防的な卵巣卵管切除も同様かもしれませんが、卵巣がんを発症する

年齢が乳がんを発症する年齢よりも高いので、子供さんを生んでから

でも十分間に合うことから、個人的に一考に値する予防法であると

考えますが、いかがでしょうか。

BRCA1/2の遺伝子検査は受けるメリットがありそう_f0123083_13343751.jpg

by aiharatomohiko | 2010-11-23 13:35 | 論文

サブタイプ分類の現実


物事はその定義がはっきりしてこそ、議論する価値があります。

反対に、定義がはっきりしていないことを議論することは、

時間の浪費以外の何者でもありません。

今はやりのサブタイプ別に患者さんを個別化して治療方針を

考えることが、まさに後者に当てはまります。

個別化医療は、どこまでできるかはさて置いて、それ自体は重要な

概念であることは言うまでもありません。

しかしながら、サブタイプの分類法が確立ないしは統一されていない

のにも関わらず、サブタイプ別に治療方針をどうするか、

たとえばルミナルAとBで治療方針をどう変えるか、という議論を

することに、根本的な問題があることが分かります。


サブタイプ分類法には、遺伝子発現プロファイルや免疫染色法が

あります。遺伝子発現プロファイルという手法に限って考えても、

異なる方法が何種類か存在します。

これらは、果たして同じものを見ているといえるのでしょうか?


この問題を検討した論文が、Britta Weigeltらの、Breast cancer

molecular profiling with single sample predictors:

a retrospective analysis. Lancet Oncol 2010; 11: 339–49です。



この論文は、異なる3つのデータベースにおける個別の乳がん

患者さんが、3種類の異なる遺伝子発現プロファイルによって、

どのサブタイプに分類されるかを検討したものです。

使用したマイクロアレイは、Sorlie、Hu、Parkerの手法です。


予後とサブタイプの相関という観点では、いずれのマイクロアレイを

いずれのデータセットを用いて検討しても、luminalAが最も予後が

良好で、それ以外は予後が劣るという傾向が観察されており、

マスで見ると乳がんをサブタイプに分類することには一定の意義がある

ように思えます。


しかしながら、個別化医療=個々の患者さんがどのサブタイプに分類

されるか、という観点では、図表をみれば一目瞭然のように、

basal type以外は、liminalA、luminalBは言うまでも無く、HER2

タイプですら用いるマイクロアレイによって個々の患者さんの分類が

一致しないことが分かります。


つまり、個別の患者さんがどのサブタイプに分類されるのかが使用する

マイクロアレイによって異なるため、どの方法を用いたのかという前提

を省いてサブタイプ分類による個別化医療を議論することには意味が無い

ということが明確に示されたわけです。

サブタイプ分類の現実_f0123083_2350613.jpg



いずれのマイクロアレイを用いても個々の乳がん患者さんにおいて

basal typeの判定がほぼ一致していることは、興味深いことです。


もちろん、basalもさらに何種類かに分類することができるかも

しれません。しかし、basal typeという分類に再現性が見られることは、

このサブタイプに関しては特別な治療方針・治療法を議論・開発する

ことに、臨床的な意味がある可能性を示唆しています。

実際、このサブタイプをターゲットとして、PARP阻害薬の開発が

進んでいますし。


その一方で、繰り返しになりますがbasal type以外のサブタイプの

腫瘍の性質や治療方針を議論することは、分類の方法論が統一されない

限りにおいては、雲をつかむような話に思えます。
by aiharatomohiko | 2010-10-15 23:45 | 論文

N-SAS BC03が論文になりました


サンアントニオで結果の発表はしていたのですが、やっとN-SAS

BC03が論文になりました。Breast Cancer Res Treat. 2010 Jun;121(2):379-87.

研究の概要を以下に書きます。


海外で行われた複数の臨床試験の結果から、閉経後乳がんの術後療法

として、それまでの標準治療であったタモキシフェン単独投与と比較

してタモキシフェンからアロマターゼ阻害薬への切り換えが、

無病生存期間と無再発生存期間の両方またはいずれか一方を改善する

ことが報告されてきました。


安全性については、アロマターゼ阻害薬による治療は、タモキシフェン

に比べて子宮体がんを含む子宮内膜イベントや静脈血栓症の発現頻度が

少ない一方、関節痛や骨粗鬆症・骨折の発現が多いとされています。

欧米人と日本人では薬物代謝酵素の遺伝子多型が異なるため、その有効性

と副作用が異なる可能性が指摘されています。

しかしながら、我が国を含むアジア人において同種の大規模比較試験が

実施されたことはなく、日本人乳がん患者に対するアロマターゼ阻害薬

の効果と安全性について検討するために唯一行われていたのが、

本研究です。


 手術後再発予防の治療として、1-4年間タモキシフェンが投与

されたホルモン感受性閉経後乳がん患者を対象とし、

そのままタモキシフェンを継続する群とアロマターゼ阻害薬

(アナストロゾール)に切り換えて術後5年まで治療する群に

ランダムに割り付けされました。

2002年11月から2005年12月までの間に706名の国内の乳がん患者

さんの協力が得られ、71医療施設から登録がなされました。

うち割付治療が開始された696名を解析対象としました。


追跡期間42ヶ月(中央値)の解析結果で、無病生存期間(主要評価

項目)のハザード比は0.69(95%CI 0.42-1.14; p=0.14)、

無再発生存期間(副次的評価項目)のハザード比は0.54

(95%CI 0.29-1.02; p=0.06)と、アナストロゾールに切り換えた群が

再発を30%ほど減らすことが示唆され、日本人においてもアロマターゼ

阻害薬の有用性が確認されました。 


安全性については、欧米人と同様にホットフラッシュ(ほてり)

および膣分泌物の発現頻度はタモキシフェン群で、関節痛の頻度は

アナストロゾール群で統計学的に有意に高くみられました。

その一方欧米人での結果と異なり、アロマターゼ阻害薬の重篤な

副作用である骨折と、タモキシフェンの重篤な副作用である血栓症は、

日本人ではどちらの群でも同等と考えられました。

その理由は、おそらく日本人でもともと骨折や血栓症のベースライン

リスクが低いためであると考えられます。

欧米のデータのみを参考にして“タモキシフェンは血栓症のリスクが

上がるから、危険だ!”式の議論をするのではなく、日本人のデータも

きちんととることが重要である事がわかります。

一方、アロマターゼ阻害薬で心配される骨への影響が日本人では低い

可能性が示唆されました。これは鹿児島の相良病院からも同様な結果の

発表があるのですが、BC04の研究からアロマターゼ阻害薬の服用は、

タモキシフェンと比較して骨代謝や骨密度の面からは不利である事が

わかっているので(論文投稿中)、過度な安心は危険かもしれません。


最後になりましたが、この場をお借りして研究にご協力頂いた乳がん

患者の皆様と医療施設の皆様に御礼申し上げます。
by aiharatomohiko | 2010-09-20 22:07 | 論文