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by aiharatomohiko
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n0高リスクに対する術後ハーセプチン投与期間その4

trastuzumab(ハーセプチン)1年 vs 6

trastuzumabの1年投与と6月投与を比較した3本の試験のうち、PHARE試験(n=3,380)(PERSEPHONE試験(n=4,089)は、試験規模が大きく、イベント数も十分なので、1年投与と6月投与の比較はこの2本の試験で考察する。HORG試験(n=481)は、イベント数が45とあまりに少ないために考察から除外した。

PHARE試験の統計仮説は、DFS95%信頼区間の上限が1.15を超えなければ非劣性と設定されている。42·5月の経過観察期間で、394イベントが観察された時点で初回の解析が行われた。2DFSは、12月が93·8% (95%信頼区間92·6-94·9)6月が 91·1%(89·7-92·4) (ハザード比 1·28, 95%信頼区間 1·05-1·56; p=0·29)と、非劣性は検証できなかった。95%信頼区間が1をはさんでいないことから、仮に優越性の検定を行った場合には6月が有意に劣るレベルである。一方で、心血管系のイベントが6月投与で1年投与と比較すると約1/3、絶対値では4%近く減少していた。(96 [5·7%] /1690vs 32 [1·9%] /1690, p<0·0001)。合併症は少ないものの有効性が有意に劣る蓋然性が高いことから、この結果からは6月投与を推奨するのは難しい。しかしながら、2018年のサンアントニオ乳癌シンポジウムで発表された、7.5年の経過観察期間でDFS704イベントの時点で行われた二回目の解析では、DFSのハザード比が1.08(95%信頼区間, 0.93-1.25)と、推定値は前回の1.28から相当程度改善されていた。検定の非劣性マージンは変わらず1.15でαエラーも5%に保持されているとのことであったが、信頼区間の上限(1.25)が非劣性マージン(1.15)を超えたために今回も非劣性は検証されなかった。層別化因子で調整した無遠隔再発生存期間のハザード比は1.15(0.96-1.37)、全生存期間のハザード比は1.13(0.92-1.39)と推定値で10数%増悪する恐れがあった。

PERSEPHONE試験の非劣性マージンは4DFSの絶対値3%と設定されており、試験当初はtrastuzumab1年投与でDFS80%6月投与で77%との想定のもと、ハザード比の非劣性マージンは1.171と想定されていた。解析対象は4089人で5.4年の観察期間中央値で512イベントが起こった。観察された1年投与の4DFS89.8%であったため、6月投与で許容される絶対値3%の非劣性マージンの上限をハザード比に変換した1.29を上限として非劣性の検定が行われた。6月投与で観察された4DFS 89.4%であったため、ハザード比 1.07(90%信頼区間 0.93–1.24 p = 0.01)と非劣性が検証された。4年全生存期間は1年投与 94.8%に対して6月投与 93.8% 、ハザード比 1.14(90% 信頼区間 0.95–1.37)であり、PHARE試験の第二回解析と近似していた。心毒性による早期治療中断は1年投与8%に対して6月投与は4%であった。

 まとめると、trastuzumabの1年投与に対する6月投与の治療効果は、PHARE試験では、704イベントの時点での二回目の解析でDFSのハザード比が1.08(95%信頼区間, 0.93-1.25)PERSEPHONE試験は512イベントの時点での解析でDFSのハザード比 が1.0790%信頼区間 0.93–1.24)と非常に近似した結果を得たが、設定された非劣性マージンのために、一方は非劣性が検証され他方では検証されないという結論となった。これをどう捉えるべきか。

Natureに掲載された声明にはまさにこの問題が取り上げられており、“治療効果が二つの試験で同じ場合、一方で有意差があり他方では有意差がなくても、結果は矛盾していない。”と記されている。つまり、このケースは二つの試験で同等・同質の結果が得られたと考えるべきであり、得られたハザード比の推定値が真の値に近いのではないかと捉えることができる。PHARE試験の1回目と2回目の何れのデータを取るべきかに異論があるかもしれないが、イベント数が多いためデータの精度が高くなる2回目の解析結果を優位と考えるべきであろう。

以上より、PHARE/PERSEPHONE試験の結果から、1年投与に対して6月投与は比率で(絶対値ではないことに注意)7-8%程度再発が多くなると推定された。


by aiharatomohiko | 2020-05-25 21:17 | 医療
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