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by aiharatomohiko
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SABCS2013 術前化学療法


S1-01NeoALTTO

原発性HER2陽性乳がんに対する術前化学療法の研究(N=448)。
以下の三群の比較。HER2 dual blockadeによりpCR率が上がることは既報で、pCR率は、
Lap/Pw(PTX weekly) ≒25%
Tras(H)/Pw ≒30%
L+H/Pw ≒50%

3.77年フォロー時点での生存期間の発表。
心毒性 約1.5%(いずれの単剤群も) vs 約5% (L+H群)と副作用はdual blockadeで上昇した。今回は生存期間の解析であるが、症例数が少ないためにHR0.78を検出するパワーが20%しかない。
EFS・OSともにHR陰性でL+H群の生存率が良い傾向に見えるが、有意差はなかった。
pCR とnon PCRの比較では、ホルモン受容体陰性でEFS・OSともに差が開いていたが、これは目新しい所見ではない。
いずれにせよ、コンビネーション群により生存期間が改善するかどうかを見るには、ALTTO試験の結果を待たなければならないというのが結論らしい。そりゃそうだ。

短評:であれば、検出力が著しく不足していることを研究者自らが強く認識していたにもかかわらず、何故群間ごとのEFS・OSの解析・発表を行ったのかがよく理解できなかった。
こんなデータでも、日本のプレスは“HER2陽性乳癌にトラスツズマブとラパチニブの併用は3年EFSが単剤に比べて良い傾向を示す【SABCS2013】”て書いてますね。どれどれ、やはりグラクソ・スミスクライン株式会社が協賛してるサイトだな。アーメン。


S1-02 TRIO US B07(N=128)

DTX+Carboに以下の抗HER2治療を追加してpCRの違いを見た試験。
pCR 率は以下の通り。()内は治療完遂率。
Tras(H) ≒47% (100%)
Lap ≒25%(72%)
H/Lap ≒52%(73%)
一次評価項目pCR
心毒性は変わらない。下痢はLapが入ると増えるというのは当然。全例でFISH/CISHでHER2増幅を見ているが、HER2mRNAの発現が低いケースはpCR率が低い。これは目新しい知見かもしれない

短評:いまだに代用エンドポイントとしては怪しいpCRを一次評価項目とした研究結果の発表が相次ぐ。まあ、始めた時期が古いためだろうけども、FDAのaccelerated approvalをお墨付きのように振り回すのはこちらの研究者も同じだな。どの程度pCRを改善すればDFSの改善に結びつくのかも分からないのに、こんな研究ばかりしていても患者さんのベネフィットに結びつかないのではないか。そもそもGeparTrioではpCRが改善しなくても治療戦略により予後改善が示唆されているので、今後はこの方向での研究をするべきか。
by aiharatomohiko | 2013-12-15 13:27 | 学会

SABCS2013 対策型マンモグラフィ検診の有用性に疑問


冒頭のPlenary sessionで、過去のRCTの結果から、マンモグラフィ検診により乳がん死亡が25%ほど下がるという前提で対策型検診が進められているものの、データの見直しにより有用性に疑問が投げかけられた。

乳がん検診のRCTのうちで乳がん死亡を低下するという結論になった試験のなかにランダム化に問題があるものなど質の低いものが含まれており、質の高いものに限れば乳がん死亡の低下は明らかでなく、90年代から乳がん死亡が30%下がっている理由は治療による効果ではないのかと考察された。その理由として、北欧では国によってマンモグラフィ検診が導入された年が違うため、もしマンモグラフィ検診が有効であれば国ごとに乳がん死亡が低下し始める年が異なるはずであるものの、乳癌死亡率の減少はいずれの国でも同じように年を追って下がっていること、また一つの国の中でも地方によりマンモグラフィ検診が導入された年が異なる場合でも、同じような傾向が認められていることが挙げられた。死亡率の低下の程度についても、EBCTCGのデータに基づけば、治療の効果だけで十分説明できるとされた。

マンモグラフィ検診の害についても考察された。1000人の無症状の健常者を10年間スクリーニングすることにより乳がん死亡から救えるのは3人にしかならない一方で、300-700名が偽陽性となり本来必要のない精密検査や生検を受けることになる(アメリカの場合)。精神的な影響も無視できない。デンマークにおける偽陽性がQOLに与える影響の研究結果が紹介された。マンモグラフィ検診で乳がんと診断されたグループ、異常がなかったグループ、偽陽性であったグループの3グループを3年間フォローした研究で、偽陽性になったグループは3年たっても不安のスコアが異常のなかったグループよりも高く、乳がんと診断されたグループと異常がなかったグループの間くらいのスコアであった。セクシュアリティー、睡眠などに影響が出ていた。身体的にも精神的にも偽陽性と診断されることの害は無視できない。

次いでマンモグラフィ検診によって無症状で発見される乳がんの中に治療の必要のない乳がんが含まれていることについての考察があった。Malmoスタディーのデータから、無症状でマンモグラフィでのみ検出された乳がんのうち四人に一人は不顕性であることが推定されている。つまり25%は過剰診断となる。また、マンモグラフィ検診の導入によって早期がんの発見は2倍になったため、進行がんが相当程度減少するはずと考えられるが、実際の減少は極めてわずかであることが示されている。これはマンモグラフィ検診により検出する必要のない乳がんが発見されることを示唆している。マンモグラフィ検診が行われていない40歳未満では、早期がんと進行がんの発症数は横ばいであることからも、乳がん発症が増加しているのではなく、早期がんが過剰に診断されることにより乳がん罹患数が見かけ上増えていることが示唆される。

演者の結論は、乳がん死亡の減少は治療の進歩によるもので、検診による効果はほとんどない。マンモグラフィ検診を受けるかどうかは個人の選択で公衆衛生の問題とすべきではないというもの。名郷先生も同じようなことを言われているが、これらのデータをみると同感である。日本人の場合には欧米人よりも発症率が低いために、害が同じとしてもメリットは低くなることが示唆される。こうして考えると、対策型乳がん検診の有用性は、こういった方法がありますよと広報することで、有症状の方が乳腺外来に行くことを促す効果に限られるのかもしれない。乳がん検診に来られる方に、これらの情報を提示する必要があるので、方法を良く考えてみます。

by aiharatomohiko | 2013-12-14 00:33 | 学会

妊娠と乳がん

英語でディスカッションをしようという目的で毎年行われているBCFMという研究会でDr.Swainが妊娠と乳がんというテーマで講演をされました。
内容で印象に残ったのは以下の通りです。

①妊娠時にMMGを行ってもX線量はわずかなので奇形などの心配はない
②妊娠期に乳がんと診断されると妊娠を中断するように勧める医師が少なくないが、時期によっては妊娠時に化学療法を行うことで出産まで持っていくことが出来るので、安易に堕胎を勧めるべきではない
③妊娠時にはPKが変化し、Cmaxが下がりクリアランスが上がるので、抗がん剤の量を計算するときには妊娠前の体重でなく、妊娠時の体重を使って対表面積を計算する
④出産3週間前からは出生時に好中球減少をきたすために化学療法は避ける
⑤妊娠期のハーセプチンは胎児にとって悪影響があるので行ってはならない
⑥半減期から考えてタモキシフェンを服用終了後妊娠までは2か月はあける
⑦乳がんの手術後に妊娠しても予後に悪影響はない
by aiharatomohiko | 2013-11-04 20:48 | 医療

ビスフォスフォネートとGTB


術後にビスフォスフォネートを使用したグループで予後が改善しているかどうかというのは乳がん治療における大きなトピックの一つですが、これもGTBがその結果に大きな影響を与えている事例として挙げられています。

BIG1-98試験が例に挙げられています。この試験では、約12%の被験者が試験開始時点かそれ以降にビスフォスフォネートを使用しており、なおかつその半数以上がランダム化の3年以降にビスフォスフォネートを開始していました。つまり、半数以上が3年以上のDFSの下駄を履いているという事になるようです。さて、GTBを考慮しないナイーブな解析結果では、ビスフォスフォネートの使用によりDFSのハザード比が0.50(95%CI 0.43-0.60)と著しく再発を抑制するという結果が出ています。ところが、GTBの影響を打ち消すような解析方法が3種類あるようなのですが、何と3種類全ての解析方法でビスフォスフォネートの効果が確認できなくなっていたということです。

f0123083_2374759.jpg


ランダム化比較試験の結果でも、ビスフォスフォネートの再発抑制効果は厳しい結果なのですが、近々行われるEBCTCGのミーティングではどのような扱いになるのでしょうか。

ところで、GTBの影響はメトホルミンとかの再発抑制効果の知見にも関わっているかもしれませんので、ランダム化比較試験の結果が楽しみです。
by aiharatomohiko | 2013-10-07 09:58 | 論文

Guarantee-Time Biasおそるべし!


Guarantee-Time Bias(GTB)っていうのがどういったバイアスであるのか、この論文を読むまで有ることすら知りませんでした。あまりに難しそうな内容に思えたので手に取ってみたものの、読む気にならずゴミ箱行きになっていたのですが、原先生のFBをみてゴミ箱から拾い上げることが出来ました。感謝です。読んでみると結構乳がんの臨床研究でも問題になっているバイアスである事が理解できたので、興味のある方は一読をお勧めします。(JCO 2013年 8/10号)

このバイアスは、ランダム化していない2グループ間の生存時間の比較をするときにおこり得ます。この論文では、臓器移植をしたグループと臓器移植をしなかったグループを比較すると、臓器移植をしたグループではそもそもドナーが見つかって移植をするまで生存する必要があるので、その時間の分臓器移植を受けなかったグループよりも生存時間に下駄をはくことになり、仮に臓器移植による生存期間延長効果がなかったとしても、臓器移植によって生存時間が長くなったように見えるということが例として挙げられていました。説明が下手なので、引用した図を見て下さい。

f0123083_2214042.jpg


この論文では、乳がんの臨床試験もいくつか引用しています。
一つは、抗がん剤治療によって化学閉経したグループの方がしなかったグループよりも生存期間が長いという知見についての考察です。当初NASBP B30試験では、ER陽性・陰性に関わらず化学閉経したケースの生存率が良かったと報告されていたものの、研究者はその後このバイアスがあることに気づいたため再度解析を行い、予後改善効果はER陽性だけに限定されていたと報告しなおしたとのことです。IBCSG13-93で同様にGTBを考慮した解析を行ったところ、同様の結果になったとのことです。この場合には、閉経になったケースはランダム化から閉経が確認されるまでの期間は無再発でいることが保証されるために、その分生存時間に下駄をはいていたからGTBを考慮しない解析を行ったために、当初はER陰性でも閉経したケースの予後が良かったようにみえたという事らしいです。たぶん。

化学閉経になったケースの予後が良いからといって、化学閉経しなかったケースにLH-RHを使うことが予後を改善するかどうかわからないのですが、さてどうしましょうか?

おそらく、続く。。。
by aiharatomohiko | 2013-10-06 22:04 | 論文

B38の論文化 Gemcitabineの追加効果は無さそう

術後化学療法として、TAC6サイクルおよびDose dense (DD)AC-PaclitaxelとDD AC-Pにgemcitabineを追加したレジメ(DD AC-PG)を比較したNSABP B38試験の結果がJCOの9/10号に発表されました。
初めの2レジメに対してDD AC-PGがDFSを25%改善するというのが研究仮説で、片側α0.025で90%の検出力が担保される、4894名のn+の乳がん患者さんが参加して行われました。
結果は、DFSもOSもDD AC-PGによるTACならびにDD AC-Pに対する改善はみられませんでした。
DD AC-PとTACの比較もなされており、DD AC-Pが何となく良さそうなデータ(DFS HR0.87 95%CI 0.74 to 1.01)ではありましたが、有意差はありませんでした。そもそもこのペアを比較検定してよいのかどうかわかりませんが。
年齢、ホルモン受容体、転移リンパ節数などでheterogeneityは認めなかったため、DD AC-PGが優れていると思われるサブセットを見つけることもできませんでした。
遺伝子発現解析などの研究が裏でなされているのかもしれませんが、今までのところアンスラサイクリンとタキサンを含むレジメにカペシタビンもしくはジェムシタビンを追加することで、明らかな生存期間の改善を認めていません。今後の術後化学療法の研究は、効果予測因子を見つけるか、わずかなハザードの改善が臨床的に意義の有る生存率の改善に結びつくような予後の極端に悪いサブセットでの研究を進めるか、予後は変わらないがより副作用が少ない治療法を開発するか、という方向になるのでしょうか。
ところで、TACとDD AC-Pで副作用の差があるので、それによってどちらかを選んでくださいねみたいなことが本文中に記載されていますが(図)、ぱっと見ただけではどちらがよさそうなのかわかりません。神経毒性が少ない分、TACが良いのでしょうか。長期間の毒性はどうなのでしょうか。PEG-GCSFの値段は安くはないでしょうから、治療期間は長くなるものの、同等の効果があるAC-Pwを加えて検討する必要がありそうです。それはそうと、アンスラサイクリン3サイクル→タキサン3サイクルなら18週なので、案外これが一番良いのかも。

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by aiharatomohiko | 2013-10-05 15:17 | 論文

米国で乳がん手術時に反対側の乳房切除が増えている件


 アメリカでの話です。乳がん患者さんが乳房切除時をする際に、家族歴のないような発症リスクの低い方でも反対側の予防的乳房切除を行う例が増えています。2008年には乳房切除術の20%!にも上るという事です。徐々に増えているという事は聞いていましたが、以前からなぜ?と大変疑問に思っていましたし、これ程に上るとは思っていませんでした。

 これに関して、米国臨床腫瘍学会(ASCO)からやりすぎじゃないのかという注意喚起をする記事が最近配信されました。この記事を読んでも、やはりなぜ?というのはわかりませんが、ASCOが警告を出すほどに深刻な状況であることは理解できます。

 アメリカの病院や外科医が利益を上げるために患者さんに手術を勧めているなどとは思いたくもないですが、実際に手術件数が激増しているだけにその懸念は拭い去れないし、結果はそうなっているといわれても仕方がないように思えます。患者さんの希望が強いからという見方があるのかもしれませんが、プロフェッショナルならばそんなことを言い訳にして患者さんにとって意義の低い手術を行うことは、有りえないと考えます。

 患者さんにとって侵襲の少ないセンチネルリンパ節生検などを推進する一方で、意義がほとんどないと思われる侵襲の大きい予防的乳房切除(と再建術)を勧めるようなことは外科医として正直いって理解できません。

 ちなみに日本ではほとんどこのようなことは行われていないはずです。この件は、アメリカの病院や乳腺外科医の程度を表しているのか、一体真実はどこにあるのでしょうか。
by aiharatomohiko | 2013-08-04 22:12 | 医療

フォン・ミンクビッツとのミートザエキスパート 2013.6.29@乳癌学会浜松


先日浜松で行われた乳癌学会総会は、渡辺亨会長と実行委員の先生方が時間をかけて練りあげられただけあって、とても素晴らしい学会に仕上がったと評判です。その最後に行われたセッションが、フォン・ミンクビッツとのミートザエキスパートです。GBGで行われた臨床試験の紹介なのかと思い参加したところ、大半が組織の紹介に当てられていましたので、紹介したいと思います。

組織:GBGはGmbHなので、有限責任の会社組織とのこと。
アカデミックリサーチの組織であり、契約ベースの試験はしていない。
80-100名のスタッフが常駐しているが、予定していた試験が走らなかったり、経済環境のために人数を減らすことがある。
PST、アジュバント、MBC、loco-regional、TRの5つのグループがあり、それぞれにエキスパートの研究者が5-10名ほど属している。
450サイトの600名の研究者が参加しているが、NASBPのようなかっちりとした組織でなく、CSPORやJBCRGのような感じ。興味のある試験に登録するシステムになっている。
プロトコール起案からキックオフまで約9か月で、遅れるとしたらファンディングのため。
登録状況:ドイツでの年間乳癌罹患者数は5万5千人とのことで、日本と似ている。
年間登録数は年々伸びており、2012年は2700名ほど。ドイツでは、国家基準(?)でブレストセンターのランク付けがあり、Aの認証を取るには患者数の10-15%を臨床試験に入れる必要があるため、臨床試験登録が盛ん。
資金面:臨床試験の主なスポンサーは製薬企業の様子。
臨床試験を遂行する際に得た副作用情報などを製薬企業に売っている。
TRは主にパブリックなグラントを取ってきている。
臨床試験にかかる費用は一試験30万ユーロから900万ユーロくらいまで様々。
登録に際し研究費は一例あたり0ユーロとか、50ユーロ、2000ユーロまで試験により様々。
ブロック送付につき一例あたり25ユーロ、これはハンドリングフィーにあてられる。
by aiharatomohiko | 2013-07-28 20:57 | 学会

β-Blockerと乳がんの再発


乳がんの再発リスクが乳がん治療以外の薬を使用すること

によって下がるという知見がいくつかあります。

代表的なものは骨粗鬆症に使用するビスフォスフォネート

ですが、他にも糖尿病のくすり(メトホルミン)や高血圧のくすり

(β-Blocker)があります。

メトホルミンは、現在ランダム化比較試験が行われている

はずです。

今回はJCOにβ-Blockerは再発リスクを下げないという研究結果が

発表されました。

確定的なことはまだ言えませんが、やや残念な結果ですね。

Use of β-Blockers, Angiotensin-Converting Enzyme

Inhibitors, Angiotensin II Receptor Blockers, and

Risk of Breast Cancer Recurrence: A Danish Nationwide

Prospective Cohort Study

Gitte Vrelits Sørensen, et al.

J Clin Oncol 31:2265-2272, 2013
by aiharatomohiko | 2013-06-16 22:57 | 論文

第2回長州Breast Cancer Conference


6/1に山口で行われた第2回長州Breast Cancer Conferenceで講演を

行いました。


昨年の第1回に引き続いて座長の山口大学の山本先生に呼んで

頂けたのは、昨年の講演の出来が悪くなかったものと思われます。

お題は“複雑化する臨床試験のデータを単純に理解するために”

というもので、第III相試験の結果をどのように理解すると臨床の役に

立つのか、という観点での講演でした。


内容は、

・ベバシズマブの一次療法における意義

・術前化学療法におけるpCRの意義

を代用エンドポイントと真のエンドポイントの関連性という視点から

解説しました。


お伝えしたかったことを搔い摘んでいうと、代用エンドポイントだけで

結果を考えるととんでもない解釈になることがあるので、RCTの結果は

真のエンドポイントで考えましょう、ということです。


ところで、ベバシズマブの併用がPFSで差が出たのにOSで差が出ない

理由に関して、涙ぐましいへ理屈がこねられる場合があります。

・試験終了後、標準治療群にベバシズマブがクロスオーバーで使用されて

いるので、OSの改善効果が検出し難くなっているのでは?

→クロスオーバーしなくても効果が検出されないかもしれないのに、なんて

楽観的かつ無意味な考え方なのか。ため息がでます。そもそも、

クロスオーバーしたから、みたいな言い訳を許容せずに優越性を示す

試験デザインを組まなければなりません。

最近の臨床試験はほとんどそういうデザインになっているはずです。


・試験終了後、二次治療以降に使用する薬剤の影響で、OSの改善効果

が検出し難いのでは?

→その程度で消える治療効果ならば、そもそも効果が有るとはいえません。


要は、ある治療が有効であると主張するのであれば、有効性が

検出されない言い訳を考えるのではなく、その結果を目に見える形で

出しましょうね、ということです。


この話題に関しては、今年の臨床腫瘍学会のシンポジウムで癌研の

腫瘍内科の先生を相手にしてのディベートが、また、pCRに関しては、

乳癌学会で杏林大学の先生を相手にしてのディベートが予定されて

いますので、もう一段理論武装して臨むことにします。


また、非劣性試験の考え方をトラスツズマブの術後療法のRCTから

説明しましたが、時間が無くて端折りながらだったので少し分かりにくかった

かもしれません。

質疑応答しながらでしたが、いつのまにかノンストップで2時間が

過ぎ、私も大変勉強になりました。


山口は毎回雨なのですが、会の後も楽しいディスカッションが出来た

ので、とても有意義な時間を過ごすことが出来ました。


有難うございました。


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by aiharatomohiko | 2013-06-02 23:50 | 講演