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by aiharatomohiko
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サンアントニオ2008 BIG1-98試験up date


タモキシフェンとレトロゾールの比較を行ったBIG1-98試験の

76ヶ月のup dateのデータも発表されました。この試験でも

タモキシフェン群の25%が途中でレトロゾールに切り換えられた

ため、ITTと切り換え時に打ち切りという二つの解析が行われました。


ITT でのハザード比は0.88、打ち切りにすると0.84、真実の

値はこの間くらいに存在すると考えてよいので、ATACとほぼ

同じくらいか。

全生存率では、ITT でのハザード比は0.87、打ち切りにすると

0.81で、統計学的にも有意差が出そうなくらいです。

ここがいつまで待ってもタモキシフェンとアナストロゾールで

全生存率に差が出そうにないATACと大きく違うところです。

ただ、アナストロゾールとレトロゾールのどちらが真に優れている

のかを結論付けるためには、直接比較のデータを待つ必要があります。


これに続いて、レトロゾール対タモキシフェン→レトロゾールと、

レトロゾール対レトロゾール→タモキシフェンという2種類の

切り換え方法との比較という興味深い結果が発表されました。

71ヶ月時点のデータで、プロトコールによる最終解析との事でした。

とても期待した発表でしたが、カプランマイヤーがベタベタにくっつい

ていることや、多重比較検定による第一種過誤率の増大を避ける

ために信頼区間を99%に取っているためか、イベント数が足りず

群間差が出ないという残念な結果に終わりました。

5年無病生存率は、レトロゾール単独の87.9%に対してレトロゾール

→タモキシフェンで87.6%、タモキシフェン→レトロゾールで86.2%でした。

フォレストプロットをみるとタモキシフェン→レトロゾール<

レトロゾール単独=レトロゾール→タモキシフェンと言いたくなりそうです。

厳密に言うとレトロゾールが2年入っていればどれも大差ないといわざる

を得ないのですが、やはり累積イベント発生率曲線を見ると、

タモキシフェン→レトロゾール<レトロゾール単独=レトロゾール→

タモキシフェンという印象が強くなります。


TEAM試験の最終結果が出てメタ解析をすることで、

タモキシフェン→アロマターゼ阻害薬対アロマターゼ阻害薬の優劣に

ついては、決着がつくかもしれません。

しかしながら、アロマターゼ阻害薬→タモキシフェン対アロマターゼ阻害薬

の優劣は、迷宮入りになりそうです。
by aiharatomohiko | 2009-01-19 23:18 | 学会

サンアントニオ2008 アロマターゼ阻害薬:いまだ残る疑問


タモキシフェン vs アロマターゼ阻害薬のメタ解析の発表がありました。

この発表にはTEAMとN-SAS BC03の結果は含まれていません。

タモキシフェン5年対アロマターゼ阻害薬5年の解析では、無病生存率

はアロマターゼ阻害薬で改善される。

改善効果は0-1年が最も大きいが、5年を超えても持続する。

全生存率の改善は見られず、乳がん死亡も非乳がん死亡もほぼ同等、

という結果でした。


タモキシフェン5年対タモキシフェンからアロマターゼ阻害薬切り換え5年

の解析では、無病生存率はアロマターゼ阻害薬切り換えで改善される。

改善効果は0-2年が最も大きく、5年を超えると効果はあまり見られない。

全生存率は20%ほど改善される。乳がん死亡は20%ほど、非乳がん

死亡も改善される、という結果でした。


どちらかというと、切り換えの方が良さそうに見えますが、本当でしょうか?


切り換え試験で無病生存率の改善効果が大きく見えるのは、試験の対象

が無治療の人とタモキシフェンを2~3年服用した人というように異なるから、

ということで説明できます。

ただ、なぜ切り換えで全生存率の改善がみられるのに、当初からアロマターゼ

阻害薬を投与することでは改善されないのか、ということの合理的な説明が

私にはできません。

ATACでは9年になってもアロマターゼ阻害薬の生存曲線が改善される

兆しが見えません。非乳がん死亡が多いのでアロマターゼ阻害薬の乳がん

死亡改善効果がマスクされているという議論があります。

しかし、この理屈ではアロマターゼ阻害薬の投与方法による全生存率の

違いを説明できません。なぜならば、試験に参加された方の年齢はどの試験

も60-64才くらいで揃っているからです。ATACやBIG1-98で高齢者が多い

のであれば納得できますが、対象が異なるというわけではなさそうです。


しかも、後述しますがBIG1-98の切り換えと当初からのアロマターゼ阻害薬

の投与の比較のデータが今回発表され、直接比較ではどちらかというと当初

からアロマターゼ阻害薬を投与する方が良さそうです。


早期の再発を抑制するという観点から考えると、当初からアロマターゼ阻害薬

を投与する方が優れているとする方が合理的に思えます。しかしながら、

この方法ではタモキシフェンと比較して全生存率の改善が見られず、

切り換えでは全生存率の改善が見られる。うーん。。。


何か見落としがあるのでしょうか?
by aiharatomohiko | 2009-01-18 17:04 | 学会

サンアントニオ2008 TEAM試験


サンアントニオで、閉経後ホルモン感受性早期乳がんの術後療法としての

タモキシフェンとエキセメスタンの2.75年の治療を比較したTEAM試験

の結果が発表されました。

日本からの184人を含む全世界から9000人以上の登録があり、全例が

ホルモン受容体陽性です。当初はタモキシフェンとエキセメスタンの5年

投与の比較でしたが、他の試験の結果が出てきたため、標準アームの

タモキシフェン5年がタモキシフェンからエキセメスタンの順次投与に

変更された経緯があります。

その過程では喧々諤々の議論があり、結局どこかの国が国ごと試験から

抜け落ちたりしました。今回の解析は、単剤同士での比較が出来る2.75年

で全例のデータを打ち切っての解析となります。


有効性の解析は、局所再発・新規乳がん発症・非乳がん関連死亡は

両群で同様でした。遠隔転移は、エキセメスタン群で20%ほど減少して

いました。無病生存期間は、ハザード比で0.89(95%CI 0.77-1.03 p=0.12)

と11%ほどの改善が見られました。他のアロマターゼ阻害薬よりも治療効果

がやや弱く見えます。

ただし、本解析は各群50例ほど割り付けられた治療を開始していない人を

含んだ、完全なITT解析です。これらのデータを抜いた解析では、

ハザード比で0.83(95%CI 0.71-0.97 p=0.02)となり、他のアロマターゼ

阻害薬に見劣りしないデータになります。

私はこの解析の方が実際の治療効果に近いのではないかと思います。

50人といえば全体のわずか1%ですが、試験全体の結果に結構大きな

インパクトを与えるものだという印象を受けました。

タモキシフェン群がエキセメスタンに切り替えられたため、これ以上の

期間解析しても単剤同士でのデータは出てこないので、

これが最終のデータです。本解析で有意差が出なかったのですが、

エキセメスタンがタモキシフェンより勝らないというわけではありません。

IES試験の結果を鑑みると、p値<0.05にこだわる有意差原理主義に

おちいる必要はないでしょう。

現在エキセメスタンとアナストロゾールの直接比較試験が行われている

最中ですので、この結果がでれば優劣はより明らかになるでしょうが、

それまではどのアロマターゼ阻害薬もほぼ同等として扱って良いと思います。


他には、エキセメスタン群で20%、タモキシフェン群で30%の試験治療中止

が見られたことで、これが本試験の結果に影響している可能性が

言及されていました。


副作用は他のアロマターゼ阻害薬と同様で、ほてりなどの症状はエキセメ

スタンの方が少なく、関節痛や骨粗鬆症はエキセメスタンに多かったものの、

骨折のエキセメスタン群での増加は見られませんでした。個人的には懸念

していたアロマターゼ阻害薬で非乳がん死亡が増えるという現象が見られ

なかったので、安心しました。


それはそうと、近々タモキシフェン-エキセメスタンの順次投与とエキセメ

スタン単剤の比較のデータが出てくるはずなので、こちらの方にも注目です。
by aiharatomohiko | 2009-01-18 11:36 | 学会

30thサンアントニオ乳癌シンポジウム-Oncotype Dx-


Oncotype Dxという検査があります。


リンパ節転移陰性のホルモン感受性乳がんで、タモキシフェンを服用する

患者さんが対象です。検査により再発リスクがスコア化され、リスクが低い

人に化学療法を省くために使用されます。アメリカではFDAの認可をうけて

おり、ガイドラインでも推奨されています。日常臨床でも使用されるように

なっているようです。


今回のサンアントニオでは、Dr.Albainによりリンパ節転移陽性ホルモン

感受性乳がんを対象にしたOncotype Dxの有用性を検討した結果が発表

されました。その結果は、再発高リスクと中リスクでは、タモキシフェンに

対する化学療法の追加効果が見られたものの、再発低リスクではタモキシ

フェン単独とタモキシフェン+化学療法の無再発生存率が同じであった

という結果でした。


しかしながら、母集団としたINT0100の約40%しか検討されていないこと、

症例数が低いため信頼区間が広く、低リスクでの化学療法の追加効果が

見逃されている可能性に注意が必要です。この結果を実臨床に適用すると

するならば、再発スコアが低い人には化学療法が無駄なので省くことになる

のですが、低リスクでも10年DFSは60%なので、実際に化学療法を省くこと

ができるのか、難しいですね。

現時点では興味深い結果ですが、データの精度が低く、再現性を確かめる

必要があります。
f0123083_21361064.gif


この発表よりも面白かったのが、Oncotype Dxを開発したGenomic

Healthという会社のランチョンというか、プロモーションです。

まず色々な症例が提示されて、治療方針を会場の参加者に聞き、

その後にOncotype Dxの再発スコアが提示されて、改めて治療方針を

聞き直すというものです。一般に再発リスクとして用いられている指標と

Oncotype Dxの再発リスクが一致しない症例では、Oncotype Dxの

結果で治療方針を変更する人が多いこと、またアメリカ人のphysician

でもできれば化学療法を避けたいと思っている人も多いということを知り

ました。確かに、1cmの腫瘍でも再発危険率が50%と言われれば、

化学療法をしようと思いますね。Oncotype Dxの日本人でのデータもある

はずなので、また調べてみたいと思います。

ただ、この検査は保険が効かず45万円もします。


乳がんの手術料の1.5倍以上ですね。

日本の場合技術料がアメリカと比較して安すぎるというのはありますけど、

ちょっとね。
by aiharatomohiko | 2008-01-03 17:53 | 論文

30thサンアントニオ乳癌シンポジウム-症状緩和-


Plenary lectureで、MayoのDr.Loprinziが症状緩和について

の話をしていました。


タモキシフェンなどのホルモン剤によるほてりはしばしば問題になります

が、なかなか良い解決策がありません。

パキシル(パロキセチン)という選択的セロトニン取り込み阻害薬が有用

であるとの報告がありますが、この薬剤はタモキシフェンと同時に服用する

と活性化物質であるエンドキシフェンの血中濃度を下げるために、タモキシ

フェンの効果を低下させる危険性が指摘されています。

それに対して、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬である、

Vanlafaxineはそういった副作用が無く、ほてりの発現率を下げることが

示されていましたが、現在日本で発売されていません。

ガバペンチンという抗てんかん薬を服用することで、ほてりを半分に改善

できるという話がありました。これも適応外使用になりますが、2005年の

Lancetにも服用4週間時点でプラセボで21%、ガバペンチン1日900 mgで

49%のほてりのスコア改善が見られたという報告があります。


他に問題となるがん関連の疲労感については、運動が最も良く、

薬物ではアメリカジンセン1~2g服用で25%、プラセボで10%に疲労感の

改善が見られたとの報告があります。


タキソールなどでおこる末梢神経障害に対しては、ガバペンチンは効果が

無く、ビタミンE 内服により改善が得られることの報告がありました。

論文を調べてみると、アセチルLカルニチンも効果があるようで、日本では

サプリメントとして売っているようです。
by aiharatomohiko | 2007-12-24 21:25 | 論文

-ATAC 100months-その2


気を取り直して、ATAC 100monthsの報告から良かったところを

拾い上げてみましょう。


まずは、骨折率が5年以降ではTAM群とANA群で変わらなかった

、です。


ビスフォスフォネートの使用の有無は、影響していないのでしょうか?

発表者は学会発表の時につっ込まれて、即答できなかったのですが、

論文には、ビスフォスフォネートの使用率がアナストロゾール群で10%

タモキシフェン群で7%と記載があります。

ほとんどの人は使用していないようなので、アロマターゼ阻害薬にとって

いいデータです。


また、time to recurrenceのデータではありますが、5年を越えた後でも

タモキシフェンよりも再発率の改善が続いており、carryover効果

が認められそうだ
ということも良いデータです。


そして、今回の論文では死亡のデータを正直に詳しく出しているのが

評価できます。このデータから、全死亡は、タモキシフェンもアナストロゾール

も同じであること、再発後死亡はアナストロゾールのほうが1%少ないが

乳癌に関連しない死亡は反対にアナストロゾールのほうが1%多い

ということです。論文では、乳癌に関連しない死亡がアナストロゾールで

多い理由を"probably due to chance"と楽観的に言っていますが、

レトロゾールでも同じ傾向があるので、まだデータを追いかける必要が

あるでしょう。


主な懸念は、タモキシフェンと比較してアナストロゾールによる再発率の

改善がほとんど見込めない様な再発リスクの低い患者さんにアナストロ

ゾールを使用した場合には、タモキシフェンを使用する場合と比べて

乳癌に関連しない死亡率が1%増える分、アナストロゾールのほうが

生存率が悪くなる可能性があるということです。


ということは、DCISにアナストロゾールを使用するのは、どうなんで

しょうか。また、NSABPで行っていたアロマターゼ阻害薬を使用した

乳癌の化学予防の試験が中止されたのも、このような毒性が懸念された

ためかもしれません。


最後に、2次癌の発生率は両者とも同じなのに、発生する癌の種類が

異なり、さらにアナストロゾールで2次癌による死亡率が高くなっている

ことも気になります。
by aiharatomohiko | 2007-12-19 22:30 | 論文

30thサンアントニオ乳癌シンポジウム-ATAC 100months-


ATACの100ヶ月のデータが発表されました。

何千人にもなるデータを10年近くにわたって継続して収集し続

けるのは非常に大変なことで、頭が下がります。


学会ではITT解析は発表されず、ホルモン受容体陽性症例だけ

でしたが、再発リスクの低減がハザード比で0.76と以前と比べて

良くなっていました。


ところが、同時にLANCET ONCOLOGYに発表された論文を見て

驚きました。

というのは、無再発生存率のハザード比がITTで0.90(0.82-0.99)、

ホルモン受容体陽性では0.85(0.76-0.94)と、学会発表よりも低かっ

たからです。


よくよくデータを見てみると、学会で発表されていたのは、私の記憶が

正しければ、プライマリーエンドポイントである無再発生存率ではなく

セカンダリーエンドポイントのtime to recurrenceだったようなのですね。

イベントの取り方が違うので、そのハザード比が0.76と無再発生存率と

比較してかなり良いのです。

そのため、違和感があったと思われます。


もしそうであれば、学会発表には数字を良く見せるための情報操作

が入っており、論文ではそんなことが出来ないので正直なデータ

になっているということになります。


AZ社のプレスリリースを見てみると、”Overall, women in the ATAC

trial taking anastrozole were 24% less likely to have their

cancer come back, compared with those taking tamoxifen”

とあります。


あー、やっぱりね、といった感じです。。。

もちろんうそではありませんが、プライマリーエンドポイントよりも、

数字の良かったセカンダリーエンドポイントを強調するのは

ちょっとやりすぎでは?と思います。

この後のプロモーションもこの数字を使ってするのでしょうかねえ?


センシティブな問題なので、後で裏をとってから文章を変更する

ことになるかもしれませんが、うーん。

フォローアップに関して、せっかく感心した後なんですが、、、
by aiharatomohiko | 2007-12-16 20:44 | 医療

30thサンアントニオ乳癌シンポジウム-ATLAS-


サンアントニオ乳癌シンポジウムに参加してきました。

個人的に今年のハイライトと思っているのは、タモキシフェンの5年と

10年を比較するATLAS試験の中間解析の発表です。

この試験には、1996-2005年にわたって日本を含む世界38カ国

で11500人の患者さんが参加されました。

試験が始まったのが昔であったのと参加国の関係があり、

ER陽性が59%で後は不明ということでした。


観察期間の中央値4.2年で、コンプライアンスは、タモキシフェン5年

中止群の1%未満が別の薬剤に変更していること、タモキシフェン

10年群のうち83%が服用継続していることが示されました。

さて、効果の方ですが、再発のハザード比が5-9年で0.88、

10-14年で0.77と服用によりさらに再発が減少することが

示されました。


副作用についての報告は残念ながらありませんでした。


この結果をうけてタモキシフェンの服用期間を全ての人で直ちに

10年に延長することはないでしょうが、再発リスクの高い人

には最終結果が出るまで十分な注意をしながら投与継続する

ことを選択肢に入れても良いのではないでしょうか。
by aiharatomohiko | 2007-12-16 20:01 | 医療

2006年サンアントニオ乳癌シンポジウム BCIRG006

BCIRG006は、HER2 陽性の早期乳癌患者3,222 例を対象とした術後療法のランダム化比較試験で、AC-T(DTX)を標準治療とし、 TCH と AC-TH を試験アームとしています。

昨年は第一回の中間解析の発表が行われ、AC-T < TCH < AC-TH といった感じの結果でした。
今年はプロトコールに規定された第2 回中間解析結果の報告がありました。結果は、AC-T < TCH = AC-TH といった感じで、一番期待されているTCHのデータが昨年よりも良くなっていましたね。HR:0.67と0.61。
大体どの試験でもハーセプチンの追加でHRは0.6くらいになりますね。

副作用では、TCHは今のところ心毒性が低い印象です。
もう少しデータが成熟してきたら、副作用の違いが明確になり、どのアームが良いかはっきりしてくることが期待できます。

TOPOIIの増幅との関係では、TOPOIIの増幅がある症例では、3群間のDFSに明確な差を認めず、TOPOIIの増幅がない症例では、AC-T < TCH = AC-TH という傾向がより明確になっています。まあ、こちらもデータの成熟待ちという感じです。
by aiharatomohiko | 2006-12-25 18:49 | 医療

2006年サンアントニオ乳癌シンポジウム その4

放射線治療に関する発表もありました。

EORTCの温存療法後のブースト照射の意義についての発表について記載します。
①ブーストにより、局所再発が41%減ること。
②この効果は全ての年代において観察されたこと。特に40才未満の若年乳癌は局所再発のベースラインリスクが高いために有用性が高くなること。
③その代償として、線維化がひどくなり、重度のものが1.6%から4.4%に増加したこと。
④全生存率は変わらないこと。
という結果でした。


最近マスコミでは副作用が少ない体に優しい治療法として取り上げられがちな放射線治療ですが、まったくの間違いです。
皮膚に当てれば、皮膚は炎症を起こして硬くなったり、黒ずんだりします。長年たってから潰瘍をおこす事もあります。
舌に当てれば、味覚がなくなる事もあります。
お腹に当てれば、何年か経ってから放射線性腸炎をおこして、穴が開いて腹膜炎になったりすることがあります。場合によっては命に係わることもあります。

副作用がない治療法なんて、医療の世界にはありません。
by aiharatomohiko | 2006-12-24 14:47 | 医療