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by aiharatomohiko
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サンアントニオ2011 アリミデックスとフェスロデックスの併用


閉経後内分泌感受性転移乳がんの一次療法(n=707)として、

アナストロゾール(アリミデックス) vs アナストロゾール+

フルベストラント(フェスロデックス)(500㎎→250㎎)のランダム化

比較試験の結果が報告されました。


対象は術後療法としてタモキシフェンが投与された症例、もしくは

アナストロゾール終了後1年以上経過した症例(n=12のみ)、

もしくはstageIVの症例です。


アナストロゾール群はPD時にフェスロデックスへのクロスオーバーが

強く勧められたとのことです。

無増悪期間(PFS)は、13.5月vs1 5.0月でp=0.007。

全生存期間(OS)は、41.3月vs 47.7月 HR0.81(95%CI 0.65-1.00)

とフェスロデックスの併用が優れている傾向が見られました。

サブセットでは、タモキシフェンの術後療法を行った症例では有効性が低く、

そうでない症例は有効性が高いという結果でした。


この試験の結果は併用が有意に良好でしたが、以前のRCTの結果

(Berg SABCS2009)は全くのネガティブでした。

今回の試験とどうして結果が異なったのかは不明確のため、現状では

併用は積極的には勧められないのではないかと思います。

提灯記事ならば、“フェスロデックスとアリミデックスの併用で、

予後が改善”と書くのでしょうか。
by aiharatomohiko | 2011-12-11 15:11 | 学会

サンアントニオ2011概況


今年もサンアントニオに来ています。今年は寒いです。

相変わらず会場は人で一杯です。

大きなRCTの結果がいくつも発表され、特にBOLEROIIやCLEOPATRA

といった分子標的治療の臨床試験結果がNew Englandに併せて掲載される

など、充実した内容となっています。

また、術前化学療法の早期治療効果を元に薬剤や投与サイクルを

変えることにより予後改善が得られるという画期的な試験結果や、アバスチン

の4アウト目(byW先生)の試験結果、NSASBC02の結果も報告されました。

盛り沢山な今年のサンアントニオの概況でした。
by aiharatomohiko | 2011-12-10 06:38 | 学会

SABCS2010 ゾレドロン酸の再発抑制効果 その2


AZURE試験ですが、3,360例のstage II/IIIの乳がん患者さんが登録

された試験で、標準薬物療法±ゾレドロン酸(5年)の比較になって

います。

この試験では、ゾレドロン酸が6 doses (q 3-4 wk)、8 doses (q 3 mo)、

5 doses (q 6 mo)とかなりインテンシブになっていることが特徴です。

主要評価項目はDFSです。


患者背景は、98%が腋窩リンパ節転移陽性で、95%に化学療法が行われ

ており、98%にアンスラサイクリンが、24%にタキサンが使用されて

いました。ER陽性が78%、閉経前が45%でした。観察期間の中央値が

5年でのデータが今回発表されました。


DFSは752イベントと解析には十分なパワーを持っています。

結果はHR = 0.98(95% CI [0.85-1.13])とほぼ同等という結果で、

カプランマイヤーもほぼ重なっていました。今までの二つの試験の結果

と異なり、この試験ではゾレドロン酸を追加することによるDFSの改善

が見られないという、かなり予想外の結果に終わってしまいました。

2008年に演題取り下げがあったときには治療効果が他の試験と比べて

低いのではないかと懸念していましたが、まさかここまでとは思って

いませんでした。なお、この傾向は今後イベント数が増えても変わること

は考えにくいとのコメントがありました。まあ、それはそうでしょう。。。


主要評価項目がネガティブな場合には、もれなく面妖なサブセット解析

の結果が出てくることになります。この試験の場合でも出てきました。

閉経前と閉経後 < 5 年および 閉経状況が不明な <60才をまとめた群

ではむしろゾレドロン酸群で予後が悪く、閉経後5年経過および60才

以上の群ではゾレドロン酸群で予後が良くなっており、治療効果に

heterogeneityがあると言う解析がそれです。

閉経状況によりE2レベルなどが変わることが、骨芽細胞や破骨細胞の

機能に影響するというデータがあり、これが閉経状況によってゾレドロン

酸の効果が違うという結果をサポートするというのですが、

ホントでしょうか。

そもそも95%の患者さんに化学療法が行われているので、例え閉経前

でもこれにより閉経する人が相当の割合で出てくるはずです。

それなのにこんなに差が出るのはおかしいと思いますね。

偶然の偏りだと考えますが、大胆すぎるでしょうか。

発表では化学閉経に関しては触れられていないようでしたが、一流の

ジャーナルに投稿することになるとかならず突っ込まれることでしょう

から、その時にはもう少し詳しいことがわかるかもしれません。


一方注目したいデータとして、OSがあります。イベント数が519あり、

ハザード比が0.85(95% CI [0.72-1.01])とゾレドロン酸による

改善傾向が見られています。再発が改善しないのに、OSが伸びると

いうのは、乳がんに関係ないゾレドロン酸の効果?なんて、

よくわからないですね。閉経状況との関係はOSもDFSと似た傾向でした。


副作用に関しては、ONJの疑いも含めてゾレドロン酸群で1.5%

(コントロール群 0%)と、ゾレドロン酸に不利な状況です。

ONJはQOLを著しく下げる合併症である事を考えると、結構厳しい

データです。


今後に結果が出ると思われるゾレドロン酸の追加効果が検討されている

試験は、654例のNa Tan試験だけのようです。症例数から考えると、

この試験の結果で決着がつくようには思えません。

SUCCESS試験はゾレドロン酸3年と5年の比較。

NSABP B-34はクロドロン酸ありなしの比較。


ゾレドロン酸が再発を抑制するという期待は、このままでは残念ながら

つぼみのまま開花することはなさそうな状況になってしまいました。
by aiharatomohiko | 2011-03-09 22:34 | 学会

SABCS2010 ゾレドロン酸の再発抑制効果 その1



乳がんは骨への転移がしばしばみられるため、ビスフォスフォネートが

再発を予防するのではないかという観点で研究が行われています。


経口のビスフォスフォネートの第III相試験では、再発を減らすという

結果と、反対に再発を増やすという結果が報告されています。

ゾレドロン酸では、再発を減らすという結果と再発を減らすことを示唆

する結果があります。( “ゾレドロン酸(ゾメタ)は再発を予防する”

“サンアントニオ2008 ZO-FAST”参照して下さい。)

今回のサンアントニオでは、ABCSG12試験とZO-FAST試験のアップデート、

さらには2008年で出る出るといっていたのに、演題取り下げですっぽん

かまされたAZURE試験の結果が発表されました。


ABCSG12は閉経前ホルモン感受性乳がんを対象とした1800例規模の試験

です。Z+TAM vs Z+ANAとゾレドロン酸(6ヵ月毎3年)ありなしの

2x2デザインで、NEJMに48ヶ月フォローの結果が発表され、今回は

62ヶ月フォローの結果が発表されました。

ゾレドロン酸ありなしについては、48ヶ月時点ではイベント数が137で

ハザード比が0.64(95%CI 0.46-0.91)が、62ヶ月時点ではイベント

数が186でハザード比が0.68(95%CI 0.51-0.91)とほぼ同様な傾向

が保たれていました。

OSでも同様な傾向がみられましたが、イベント数が少なく有意では

ありませんでした。


前回興味を引いたANA群で死亡が多かった件については、今回は

ゾレドロン酸ありなしがテーマの発表だったため検定はありませんでした

が、テーブルから数字をひいてみると、死亡数はTAM群 89/1800例、

ANA群97/1803例でした。ANA群で一割くらい多そうです。


ZO-FASTは閉経後ホルモン感受性乳がんを対象とした1000例規模の

試験です。レトロゾール開始時にゾレドロン酸(6ヵ月毎5年)を

開始する群と骨関連事象が発症してからゾレドロン酸を追加する群の、

12ケ月目の骨塩量を主要評価項目とした試験で、再発は二次評価

項目に入っています。


DFSは104イベントが発生した5年時点での解析で、当初からゾレドロン

酸を開始する群で再発のハザード比が0.66(95%CI 0.44-0.97)と、

ゾレドロン酸の再発抑制効果を示唆するものでした。
by aiharatomohiko | 2011-03-07 22:13 | 学会

SABCS2010 CYP2D6の多型とタモキシフェン


タモキシフェンは、CYP2D6という酵素でエンドキシフェンに代謝されて、

効果を発揮するという考えがあります。考えといったのは、このことが明確に

証明されていないからです。


もし、この考えが正しいのであれば、CYP2D6の働きが弱い遺伝子多型を

もった人は、エンドキシフェンの血中濃度が低くなり、ひいては術後内分泌

療法としてタモキシフェンを使用した場合に、再発が多くなるはずです。

実際にそういった論文も発表されていますが、その一方で遺伝子多型と

再発は関係しないという論文も見られます。

また、タモキシフェンを服用している方が、CYP2D6を阻害する薬剤である

パロキセチン(SSRI)を服用すると再発が多くなるという論文がある一方、

パロキセチンの服用と予後は関係ないという論文も発表されています。


そういったわけで、この問題はまだ混沌としていますが、サンアントニオ

でATACとBIG1-98という二つのprospective studyにおいてCYP2D6の

多型とタモキシフェンの効果を検討した研究が発表され、どちらも関連無し

という結果だったので、インパクトは大きく感じました。

これらの発表を受けて、関連有り派のDr Goetzがdiscussionを行って

いました。その中のスライドを一枚挙げます。

f0123083_22304323.jpg


Dr Goetzが行った二つの研究は関連有りという結果で、今回の結果は

関連無しだったので、心なしか顔色が悪いように見えましたが、

うがち過ぎでしょうね。


現在前向きの研究が行われていると紹介がありましたが、これは転移再発

のようです。術後内分泌療法での検討も必要になるでしょう。

とはいえ、関連性が明確になるまでは、タモキシフェンとパロキセチンの

同時服用は避けておいた方が無難とはいえます。
by aiharatomohiko | 2011-02-26 22:31 | 学会

SABCS2010 (DD)6サイクルは4サイクルに劣る


Adjuvantケモの6サイクルvs4サイクルとACvsPTXを比較した

CALGB 40101試験から、6サイクルvs4サイクルの比較に関する

最初の解析が、発表されました。解析対象は3173例のn0-3症例です。

その結果は、再発も全生存も6サイクルの方が劣るという結果で、

イベント数が増えても4サイクルを上回ることは無い様です。この傾向はER

やHER2、AC かPTXかに関わらないとの事です。


イベント数は少ないものの、死亡が4サイクルで65例(乳がんによるもの

41例)、6サイクルで85例(乳がんによるもの50例)だったことからも、

6サイクルには期待が持てません。


とりわけ、AML/MDSが11-27ヶ月投与終了後の間6例に発症し、

内訳はAC x 6で5例、AC x 4 で1例だったという結果は、ACx6は

むしろ危険なレジメと考えても良いでしょう。6名のうち5名の方が

この副作用で亡くなっています。PTXではこの副作用は見られなかった

ようです。


この試験は、使用レジメが途中で変わっているために、解釈が難しい

です。多くはDose denseの症例ですので、我々が一般的に使用する

三週毎のレジメにこの結果を当てはめることが出来るのでしょうか。

2002-2003 n=570
AC q 3 wks x 4 or 6 cycles
T wkly for 12 or 18 wks

2003-2008 (DD)  n=2603
AC q 2 wks x 4 or 6 cycles
T q 2 wks x 4 or 6 cycles


結論が三週毎か二週毎かによって異なる可能性や、薬剤の用量で

変わる可能性もあり、一般化するのは難しいと感じます。

TACは6サイクルの方が良さそうですし。さらなるデータの成熟が

待たれますが、この時点でデータが公表されたのは、発表でそこまでは

コメントしていないものの、とにかくDD ACx6は使用すべきでないと

いうことを伝えるためのように感じました。
by aiharatomohiko | 2011-02-19 22:18 | 学会

SABCS2010 エキセメスタンとアナストロゾールは同等


7576名のER陽性閉経後乳がんを対象として、術後内分泌療法における

エキセメスタン5年とアナストロゾール5年を比較したMA27試験の結果

が発表されました。 


EFSが一次エンドポイントで、ハザード比は1.02(95%信頼区間 

0.87-1.18、p=0.85)とほぼ同等でした。

n-でもn+でも同じような傾向だったということです。


結果の解釈としては、もともとエキセメスタンの優越性試験として

デザインされているので、エキセメスタンが優れているとはいえない、

というのが厳密な解釈になるのでしょうか。

95%信頼区間から考えると、エキセメスタンが13%優れているかも

しれないし、18%劣っているかもしれない(逆かもしれませんが)、

ということです。

もっとイベント数が増えれば信頼区間が狭まってくるのですが、

追跡調査には経費がかかるのと、現実的には追加解析をしても

エキセメスタンが勝つ可能性が低く、スポンサー企業がその資金を

出さない可能性があるので、追加解析がなされるかどうかは不明です。

その理由をマーケット的に考えます。

エキセメスタンはアメリカではタモキシフェンからの切り換えでない

単剤での術後療法としては認可されていないようです。

現状アナストロゾールのゾロが発売されたため、アナストロゾールに

勝たない限りは、もし認可されたとしても売れる可能性が低いという

わけです。同等性を証明しても企業としては意味ないわけですね。


望みがあるとすれば、今回の解析時点での骨折率は変わらないものの、

骨粗鬆症は4%ほどエキセメスタンが良かった(31%vs35%)など、

副作用のプロファイルがわずかながら異なるということでありますが、

実際にはいかがでしょうか?


厳密な統計学的解釈はさておいて、実臨床ではこれだけの規模の試験で

カプランマイヤー曲線がベタベタにくっついていることから考えると、

両者は同等であるという解釈で良いでしょう。


MA27のスライドが学会のHPにアップされていないのでこれ以上の

検討はできませんが、このこともスポンサー企業やゴスのやる気のなさを

現しているように思えます。
by aiharatomohiko | 2011-01-10 10:59 | 学会

無増悪期間を一次評価項目とする問題点


前回の続きです。


この試験をしてよかったことは、転移乳がんに対して無増悪期間を

一次評価項目とする問題点が改めて浮き彫りになったことでしょう。

無増悪期間はあくまで治療の主たる目的である全生存期間の代替指標

に過ぎません。無増悪期間が改善される→全生存期間が改善されるという

図式が成り立つという前提の上、有用な治療を早く評価して世に出すために

無増悪期間が一次評価項目として使用することが許容されるのです。

試験治療が一次評価項目で統計学的な有意差をもって勝ちさえすれば、

それが無条件に新しい標準治療になると考えるのはあまりに楽観的です。


無増悪期間が改善されても全生存期間が改善されないのなら、新薬により

QOLが改善される場合や新薬の副作用が少ないもしくはコストが安いなど

という場合を除いて、新規薬剤を全症例に使うのは推奨出来ません。

コストが高かったり副作用が強いのであればなおさらです。

全生存期間に改善が見られないが無増悪期間が長いだけの治療法は、

ただ単に薬が効いている(使っている)期間が長いということであり、治療者の

自己満足に過ぎない恐れがあります。

製薬会社は喜ぶでしょうけど、患者さんが本当に喜ぶでしょうか?

単に奏効率が高いという治療法(例:化学療法の同時併用療法)も、

似たようなところがあります。


しかしながら、製薬会社は新薬の有効性を速く証明して早く市販したい、

それによって投資を早く回収したいという思惑があるため(パテント期間の

問題にも起因する)、企業スポンサードの臨床試験では、より早期に決着が

つく代替エンドポイントで勝負したがります。

その結果として、イベント数が不足して真の治療効果を検討することが

出来なくなってしまい、使った方がいいのかどうかわからなくなってしまう

のは、皮肉としか言いようがありません。


もう一つの問題点として、中間解析結果で一次評価項目において新規治療薬

の有効性が証明された場合には、プラセボ群にも新薬の使用を許可する

(クロスオーバー)ことが倫理的とされる傾向にあります。

そのため、クロスオーバーが効いているために全生存期間に差が出ていない

のか、もともと全生存期間に差が無いのかが分かりにくくなってしまいます。

アバスチンの試験でもそうした事が語られているようです。


ともあれ、保守的過ぎると言われるかもしれませんが、今後は基本に

立ち返り、それが有望な治療法であればあるほど、全生存期間を

主要なエンドポイントとして臨床試験をすることが望まれます。
by aiharatomohiko | 2010-04-29 23:51 | 学会

サンアントニオ2009 転移乳がんでのアバスチン


転移再発の一次療法としてドセタキセル vs ベバシツマブ+ドセタキセル

を比較したAVADO試験の結果が発表されました

(ダブルブラインド・プラセボコントロール)。

結果は、併用群で無増悪期間が改善され、7.5mg群(打ち切り解析

ハザード比 0.80)より15mg群(打ち切り解析ハザード比 0.67)

がさらに良好でした。

といっても、それぞれ中央値でたかだか1ヵ月と2ヶ月の改善でしか

ありません。一年生存率はベバシツマブ15mg群で良好だったものの、

18ヶ月くらいでプラセボと同じになり、全生存期間に有意差はありません

でした。


転移再発の二次療法として化学療法 vs ベバシツマブ+化学療法

を比較したRIBBON2試験の中間解析結果も発表されました

(プラセボコントロール)。

併用群で無増悪期間が改善されましたが(ハザード比0.78

中央値7.2月 vs 5.1月)、全生存期間は改善されませんでした。


転移乳がんでは、一次治療でも二次治療以降でも、やっぱりしょぼかった

アバスチン(ベバシツマブ)。


この結果を見て、他の臨床医はアバスチンを使いたいと思うのでしょうか。

以前のエントリーにも書きましたように、私は個人的にはアバスチンを

積極的に使用する気にはなりません。言うまでもなく、転移性乳がんの主たる

治療目的である全生存期間の延長が認められていないからです。

無増悪期間は代替指標であるため、これだけが改善されてもあまり意味が

ありません。治療費は1年間で360万円もかかるらしいですし。

アメリカでの薬価の7掛けと言われてもお得感はなさそうですが、

いかがでしょう。
by aiharatomohiko | 2010-04-28 23:19 | 学会

サンアントニオ2009 後で使うしかないファスロデックス


ファスロデックスはエストロゲン受容体に対するアゴニスト様作用を持たず、

ERに結合してかつこれを分解させるという作用機序から前評判がかなり

高かったものの、臨床での効果が振るわなかったため、開発に難儀して

いました。


今回転移性乳がんの一次内分泌療法として、ファスロデックス+アリミデックス

 vs アリミデックス単独の試験の結果が発表されました(n=514)。

有効性に関しては、無増悪期間、全生存期間ともにファスロデックスの併用

で全く改善されず、そればかりかほてりは悪くなるという結果で、発表者さえ

併用すべきでないというさえない結論でした。今までの試験結果から、

併用に活路を見出せれば、というところだったのですが、残念でした。


ファスロデックス500mgと250mgの比較試験の結果も発表され、500mg

の方の無増悪期間が20%ほど良く、全生存期間も良い傾向にありましたが、

太い針をブスブスお尻に刺す必要があり、正直一次・二次療法では使いづらい

です。

出番はかなり後の方になるのではないでしょうか。
by aiharatomohiko | 2010-04-02 15:06 | 学会