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乳がんの最新情報を紹介しています
by aiharatomohiko
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TANIA trial


HER2陰性進行・転移乳がんの一次治療としてベバシズマブ+化学療法を行ったケースを対象として、二次治療以降で化学療法単独と化学療法+ベバシズマブ併用を比較したランダム化比較試験(n=494)。
一次評価項目はPFS。384イベントで層別化HR0.75を両側α0.05、β0.2の条件で検出できるデザイン。

結果は、HR 0.75, p=0.0068; (95% CI;0.61–0.93) median PFSが4.2 → 6.3 monthsに延長した。化学療法はカペシタビンが約60%。

二次治療以降でもベバシズマブ併用によりPFSが伸びるという、セカンドラインでの臨床試験をなぞった結果。特に目新しい知見ではない。
OSにαは割り当てられていないようだが、もし勝つ様ならば営業的には棺桶から復活するのか、ベバシズマブ。
by aiharatomohiko | 2014-12-04 23:04 | 学会

S4-07 ビスフォスフォネート術後療法のメタ解析 解釈は微妙



EBCTCGによる、36試験 22,982名の個人レベルのメタ解析@10年。

65%はゾレドロン酸のデータ。次いでイバンドロン酸の24

主なエンドポイントは、Time to recurrence(distant, local, 2nd primary ipsi or contra)Time to first distant recurrenceBreast cancer mortality

 

全症例

26.5% vs 25.4% 再発 2P=0.08

22.3% vs 20.9% 遠隔 2P=0.03

8.4% vs 6.9% 骨 

閉経後(55才以上もしくは強制的に閉経)

21.9% vs 18.4% 遠隔

8.8% vs 5.9%

 

骨 閉経前HR 0.93 vs閉経後HR 0.66  ヘテロジェナイティーあり 

骨以外は閉経前と後ともにHR1.0前後でヘテロジェナイティーなし

 

乳がん死亡:閉経後HR0.83 18.3% vs 15.2%  Bisなしvs あり

非乳がん死亡:変わりはない

全死亡:閉経後23.8% vs 21.5%  Bisなしvsあり

効果はERの状況、化学療法の有無にかかわらない

 

短評: メタ解析で行われるいくつもの検定をどうとらえるべきなのか(有意水準を何%と考えるべきかなど)、気になっていたのであちこちで聞いて回ったところ、検定は便宜的に行われるものであって、2P<0.05にこだわる必要はないとのこと。やっぱりなー。
この研究結果の場合には、基本的には結果を仮説提示的ととらえて、閉経後乳がんで検証試験の結果を待つのが妥当に思える。しかし、検証試験はなされているのだろうか。ところで、この治療効果が確かだとして、すべての閉経後乳がんの術後に
Bisを勧められるかというと、全死亡約2%の改善に対して払うコストの顎骨壊死約0.5-1%を許容できるかは微妙。
再発リスクの高いケースは現時点でも検討の対象になるかもしれない。




by aiharatomohiko | 2014-02-02 23:01 | 学会

SABCS2013 LET±Dasatinib


S3-07  LET±Dasatinib(oral multi- BCR/Abl and Src family tyrosine kinase inhibitor) (open label)
ランダム化PII試験

対象:MBC n=120
adj AIは<1%とほとんどない。
Primary endpoint CBR
95% binominal CI > CBR 39%

結果:CBRは71% vs 66%と有意差はなかった。exploratory にPFSを比較したところ、HR 0.69(20.1月vs 9.9月)とdasatinib併用で延長が示唆された。

短評:この研究は症例数が少ないこと、これまでの研究でフルベストラントやエキセメスタンとdasatinibの併用でPFSの延長は観察されていなかったことを考えると、exploratory にPFSが延長したのは偶然と考えるのが無難。
by aiharatomohiko | 2013-12-26 22:01 | 学会

SABCS2013 ER(ESR1)の遺伝子変異


S3-06 ERの遺伝子変異について

乳がん原発巣におけるER遺伝子の変異は0.4%と2012年のTCGAで報告されている。この研究では、249腫瘍におけるERの遺伝子変異を検討したが、その内ER陽性の37症例の原発巣と転移巣での遺伝子変異の比較を行った。ESR1遺伝子の変異は原発巣ではわずか2%だったが、早期の転移巣では12%に、晩期の転移巣では20%にも上った。TP53、PIK3CA、PTENなど18の遺伝子変異も同時に調べられたが、これらはERの遺伝子変異と異なり原発巣と転移巣の間で遺伝子変異の割合に著明な違いを認めなかった。ERの変異はLBDのhelix12に集積していた。これらのER変異は以下の検討からfunctional mutationと結論付けられた。まず、内因性のER依存性に発現する遺伝子の転写がE2の非存在下でもE2存在下と同程度になされていた。変異ERは、E2の除去、タモキシフェンやフルベストラントに対し比較的耐性であった。また、変異ERはフルベストラントによるERの分解に抵抗性であり、E2非存在下でもE2存在下と同様にco-activatorとの結合が見られ、タモキシフェンを加えても変化がなかった。

短評:ERの遺伝子変異はかなり以前に報告されていたが、その意義は不明であった。2012年のTCGAの報告では原発巣の変異はほぼゼロであったが、2013年にこの発表を含む一連の研究により転移巣の約15~20%で変異が見られることが報告された。以上の事から、ERの遺伝子変異は転移を来たした後内分泌治療を行っている間に獲得される事、これが内分泌治療抵抗性の一因となっていることが示された。ER遺伝子変異が内分泌治療中に発生するのか、そもそも原発巣にごくわずかにあったクローンが選択されるのかは明らかでない。また、変異ER依存性に細胞が増殖しているとも考えられるため、下流のシグナルを抑えることにより抗腫瘍効果が得られることが期待される。
by aiharatomohiko | 2013-12-23 10:11 | 学会

SABCS2013 アロマターゼ阻害薬の副作用


S3-02
アロマターゼ阻害薬使用前の患者報告による症状がAIの受容に影響を与えるのではないか
n=503
EXE or LETを開始後に24か月フォローし、CESD HADSA PSQI BCPTを調べた。
結果:31%が一年以内に毒性で治療を中止していた。ベースラインの症状として、不眠、疲労感、忘れやすさがAIの中止と相関していた(HR1.66-1.91)が、関節痛は相関していなかった。ベースラインで訴えがある症状の数が多いほど途中で中止する危険が高くなっていた。

S3-03
少なくとも6か月AIを服用してAIにより引き起こされた121名のホルモン受容体陽性閉経後乳がん患者の関節痛に対して、通常のケアとエクササイズ(週に2.5時間のモデレートエクササイズ)をランダム化して比較した。
年齢中央値65才
エクササイズ群は、フィジカルアクティビティーが改善し、3%体重が減った。
12か月でBrief pain scoreの改善が得られ、 worst pain scoreの改善も得られた。
by aiharatomohiko | 2013-12-22 23:04 | 学会

SABCS2013 B32の続報


S2-05 B32の長期フォローの結果

AD(腋窩廓清)とSNBでOSは変わらない。
腋窩再発は、ADで0.2% SNBで 0.5%と変わらない。
オカルトメタでは予後が悪い傾向にあった。OSの差は3.1%。
オカルトメタの症例でも、ADとSNBでOSとDFSは変わらなかったため、ADは勧められないしIHCでオカルトを見つけることも勧められない。
by aiharatomohiko | 2013-12-20 14:05 | 学会

SABCS 2013 HER2陽性の術後療法


S1-04 n-に対する術後療法としてのH+PwのPII試験。

HER2+ n0 <3cm n=406が対象。
pT1の5yDFSは、MDACCで77.1% 、NCCNで83.3%
再発リスクが低いと思われるpopulationで毒性の低いレジメの有用性を検討した試験。特にアンスラサイクリンによる心毒性を避けるためか。RCTは難しいので、single arm PII試験としている。
Pw80+H x12→Hq3wk x13
DFSは
Null hypothesis 9.2%
Alternate hypothesis 5%
1600人年のフォローで最終解析の予定だった。

結果:追跡期間中央値3.6年、1435人年時点の三次中間解析の結果で、IDMCが発表を勧告した。
10 DFSイベント
3yDFS 98.7% (95%CI 97.6-99.8%) p<0.0001
心毒性は、CHF 0.5%(symptomatic) 3.2%(asymptomatic)と受容できる範囲。
背景として67%がHR+。

短評:RCTが行いにくいpopulationでのPIIで臨床的な意義がある。しかしながら、追跡期間が短くイベント数が極端に少ない時点での発表となったため、経過を追っていくとイベントがいくつか増えるだけで一気にDFSが下がってしまう可能性があるので、要注意ではある。
by aiharatomohiko | 2013-12-17 13:56 | 学会

SABCS2013 血管新生阻害薬


S1-03 BETH試験 何アウト目?

HER2陽性n+とn-高リスク n=3509を対象としたPIII試験。
ケモ+Tras±BEV(1y)
cohort1 TCH-H n=3241
cohort2 TH-FEC-H n =278
primary: IDFS
統計学的事項:296 events @85%power HR 0.70
86%がTCH でdose intensity >90%

結果:IDFS 92% vs 92% @38 months HR 0.99 有意差なし
サブグループでheterogeneityはなかった。
副作用としては高血圧がBEV群で多かった。
発症率(~2%)は少なかったが、心不全や出血などの重篤な副作用も多かった。

短評:バイオマーカーの研究もしてるそうだけど、しんどいでしょうね。
進行再発でもOSの改善がないので、“アバスチンはレスポンスを急ぐ時以外には使用を勧めない”。というのがアメリカでもやっとコンセンサスになって来ているようだ。


S5-04 HER2- MBCに対する抗VEGFR2 抗体のPIII試験。 

デザイン
DTX75±ramucirumab (placebo control) 
n=1,144 で2:1にランダム化していることから、勝ちを相当に意識した試験。

結果
primary:PFS HR0.88(0.75-1.01) 1.3か月の延長
secondary: OS 85% power to detect HR0.8 or 6months improvement
HR1.01

短評:進行再発乳がんで1000例を超える規模の相当気合の入った試験でしたが、結果はペケ。アバスチンといい、抗血管新生阻害薬は乳がん治療ではほとんどお呼びでなさそうです。
by aiharatomohiko | 2013-12-16 13:40 | 学会

SABCS2013 術前化学療法


S1-01NeoALTTO

原発性HER2陽性乳がんに対する術前化学療法の研究(N=448)。
以下の三群の比較。HER2 dual blockadeによりpCR率が上がることは既報で、pCR率は、
Lap/Pw(PTX weekly) ≒25%
Tras(H)/Pw ≒30%
L+H/Pw ≒50%

3.77年フォロー時点での生存期間の発表。
心毒性 約1.5%(いずれの単剤群も) vs 約5% (L+H群)と副作用はdual blockadeで上昇した。今回は生存期間の解析であるが、症例数が少ないためにHR0.78を検出するパワーが20%しかない。
EFS・OSともにHR陰性でL+H群の生存率が良い傾向に見えるが、有意差はなかった。
pCR とnon PCRの比較では、ホルモン受容体陰性でEFS・OSともに差が開いていたが、これは目新しい所見ではない。
いずれにせよ、コンビネーション群により生存期間が改善するかどうかを見るには、ALTTO試験の結果を待たなければならないというのが結論らしい。そりゃそうだ。

短評:であれば、検出力が著しく不足していることを研究者自らが強く認識していたにもかかわらず、何故群間ごとのEFS・OSの解析・発表を行ったのかがよく理解できなかった。
こんなデータでも、日本のプレスは“HER2陽性乳癌にトラスツズマブとラパチニブの併用は3年EFSが単剤に比べて良い傾向を示す【SABCS2013】”て書いてますね。どれどれ、やはりグラクソ・スミスクライン株式会社が協賛してるサイトだな。アーメン。


S1-02 TRIO US B07(N=128)

DTX+Carboに以下の抗HER2治療を追加してpCRの違いを見た試験。
pCR 率は以下の通り。()内は治療完遂率。
Tras(H) ≒47% (100%)
Lap ≒25%(72%)
H/Lap ≒52%(73%)
一次評価項目pCR
心毒性は変わらない。下痢はLapが入ると増えるというのは当然。全例でFISH/CISHでHER2増幅を見ているが、HER2mRNAの発現が低いケースはpCR率が低い。これは目新しい知見かもしれない

短評:いまだに代用エンドポイントとしては怪しいpCRを一次評価項目とした研究結果の発表が相次ぐ。まあ、始めた時期が古いためだろうけども、FDAのaccelerated approvalをお墨付きのように振り回すのはこちらの研究者も同じだな。どの程度pCRを改善すればDFSの改善に結びつくのかも分からないのに、こんな研究ばかりしていても患者さんのベネフィットに結びつかないのではないか。そもそもGeparTrioではpCRが改善しなくても治療戦略により予後改善が示唆されているので、今後はこの方向での研究をするべきか。
by aiharatomohiko | 2013-12-15 13:27 | 学会

SABCS2013 対策型マンモグラフィ検診の有用性に疑問


冒頭のPlenary sessionで、過去のRCTの結果から、マンモグラフィ検診により乳がん死亡が25%ほど下がるという前提で対策型検診が進められているものの、データの見直しにより有用性に疑問が投げかけられた。

乳がん検診のRCTのうちで乳がん死亡を低下するという結論になった試験のなかにランダム化に問題があるものなど質の低いものが含まれており、質の高いものに限れば乳がん死亡の低下は明らかでなく、90年代から乳がん死亡が30%下がっている理由は治療による効果ではないのかと考察された。その理由として、北欧では国によってマンモグラフィ検診が導入された年が違うため、もしマンモグラフィ検診が有効であれば国ごとに乳がん死亡が低下し始める年が異なるはずであるものの、乳癌死亡率の減少はいずれの国でも同じように年を追って下がっていること、また一つの国の中でも地方によりマンモグラフィ検診が導入された年が異なる場合でも、同じような傾向が認められていることが挙げられた。死亡率の低下の程度についても、EBCTCGのデータに基づけば、治療の効果だけで十分説明できるとされた。

マンモグラフィ検診の害についても考察された。1000人の無症状の健常者を10年間スクリーニングすることにより乳がん死亡から救えるのは3人にしかならない一方で、300-700名が偽陽性となり本来必要のない精密検査や生検を受けることになる(アメリカの場合)。精神的な影響も無視できない。デンマークにおける偽陽性がQOLに与える影響の研究結果が紹介された。マンモグラフィ検診で乳がんと診断されたグループ、異常がなかったグループ、偽陽性であったグループの3グループを3年間フォローした研究で、偽陽性になったグループは3年たっても不安のスコアが異常のなかったグループよりも高く、乳がんと診断されたグループと異常がなかったグループの間くらいのスコアであった。セクシュアリティー、睡眠などに影響が出ていた。身体的にも精神的にも偽陽性と診断されることの害は無視できない。

次いでマンモグラフィ検診によって無症状で発見される乳がんの中に治療の必要のない乳がんが含まれていることについての考察があった。Malmoスタディーのデータから、無症状でマンモグラフィでのみ検出された乳がんのうち四人に一人は不顕性であることが推定されている。つまり25%は過剰診断となる。また、マンモグラフィ検診の導入によって早期がんの発見は2倍になったため、進行がんが相当程度減少するはずと考えられるが、実際の減少は極めてわずかであることが示されている。これはマンモグラフィ検診により検出する必要のない乳がんが発見されることを示唆している。マンモグラフィ検診が行われていない40歳未満では、早期がんと進行がんの発症数は横ばいであることからも、乳がん発症が増加しているのではなく、早期がんが過剰に診断されることにより乳がん罹患数が見かけ上増えていることが示唆される。

演者の結論は、乳がん死亡の減少は治療の進歩によるもので、検診による効果はほとんどない。マンモグラフィ検診を受けるかどうかは個人の選択で公衆衛生の問題とすべきではないというもの。名郷先生も同じようなことを言われているが、これらのデータをみると同感である。日本人の場合には欧米人よりも発症率が低いために、害が同じとしてもメリットは低くなることが示唆される。こうして考えると、対策型乳がん検診の有用性は、こういった方法がありますよと広報することで、有症状の方が乳腺外来に行くことを促す効果に限られるのかもしれない。乳がん検診に来られる方に、これらの情報を提示する必要があるので、方法を良く考えてみます。

by aiharatomohiko | 2013-12-14 00:33 | 学会