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by aiharatomohiko
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<   2017年 09月 ( 2 )   > この月の画像一覧

Olaparibよ、お前もか。



BRCA
遺伝子に体細胞変異のある、転移に対して化学療法を受けていないもしくは一次化学療法を受けた302名のHER2陰性の転移乳癌を対象に、標準治療として単剤の化学療法(capecitabine;eribulin mesylatevinorelbineのいずれか) or olaparibを比較した研究の結果がNEJMDOI: 10.1056/NEJMoa1706450)に発表されました。


登録された患者さんは、一次化学療法が30%、二次化学療法が70%でしたが、対象はかなりややこしかったので、以下に貼り付けます。Patientshad received no more than two previous chemotherapy regimens for metastaticdisease, and they had received neoadjuvant or adjuvant treatment or treatmentfor metastatic disease with an anthracycline (unless it was contraindicated) anda taxane. Patients with hormone-receptor– positive breast cancer had receivedat least one endocrine therapy (adjuvant therapy or therapy for metastaticdisease) and had had disease progression during therapy, unless they haddisease for which endocrine therapy was considered to be inappropriate.Previous neoadjuvant or adjuvant treatment with platinum was allowed if at least12 months had elapsed since the last dose. Previous treatment with platinum formetastatic disease was allowed if there was no evidence that diseaseprogression had occurred during treatment.


デザインとしては、“
If statistical significance was shownfor progression-free survival, time to a second progression event or deathafter a first progression event was then compared between groups with the useof a stratified log-rank test and a hierarchical multiple-testing strategy. If statisticalsignificance was shown for time to a second progression event or death after afirst progression event, overall survival was then compared between groups withthe use of a stratified log-rank test.”とあるように、まずはPFSを検定して、有意であればtime to a second progression event or deathを検定する、さらにこれが有意であればOSを検定するというドミノ倒しのようにαエラーを保ったままでいくつもの仮説を検証できる、上手くいけば一粒で三度美味しいデザインです。患者さんの振り分けは21olaparibは絶対に勝つで、という意欲が伺えます。なお、olaparibへのクロスオーバーは許容されていませんでしたが、標準治療群の約8%にPARPiが使用されていました。


さて、結果は以下の通りです。

Medianprogression free survival was significantly longer in the olaparib group thanin the standard therapy group (7.0 months vs. 4.2 months; hazard ratio fordisease progression or death, 0.58; 95% confidence interval, 0.43 to 0.80; P<0.001).The response rate was 59.9% in the olaparib group and 28.8% in thestandard-therapy group.ということで、PFSのハザード比が40%も改善して第一のドミノが倒れ、奏効率も2倍というolaparibの顕著な抗腫瘍効果が観察されました。ただ、改善されたPFSの絶対値は、そもそも組み入れられた患者さんが治療に対する抵抗性が高かったためか、わずかに2.8か月でした。

2番目のドミノも、以下の如く有意な改善を示して、倒れました。The median time from randomization to a second progression event ordeath after a first progression event was 13.2 months in the olaparib group and9.3 months in the standard-therapy group (hazard ratio, 0.57; 95% CI, 0.40 to0.83; P = 0.003).

ここまでは上々でしたが、残念なことにもっとも重要な3番目のドミノであるOSは、倒れませんでした。OS did not differ significantlybetween groups (hazard ratio for death, 0.90; 95% CI, 0.63 to 1.29;P = 0.57). The median time to deathwas 19.3 months in the olaparib group and 19.6 months in the standard-therapygroup。カエサルならば、olaparibよ、お前もか、大阪人ならば、何やそれっ、て突っ込んだことでしょう。エベロリムスやアバスチンと変わらない。。。Discussionには、OSの違いを検出する十分なパワーがなかったって書いてありましたけど、それならば何のためのhierarchical multiple-testing strategyなのか。そもそもパワー不足と事前にわかっていたならば、検定する意味があるのでしょうか。カプランマイヤーはolaparibの方がなんとなく上の方なので、本気で勝つ気でいたのなら、十分なパワーを確保して研究すればよかったのに、と思いました。


結果を改めて解釈するならば、化学療法と比較して抗腫瘍効果はolaparibで高かったものの、真のエンドポイントであるOSは改善されず、QOLは若干良かったものの、副作用として消化器症状と貧血が強い。何だか微妙だな、、、患者さんにとってのベネフィットといえば、高い抗腫瘍効果という事になるので、アバスチンと同じように有症状や進行の速そうな方には基本的に使う方向で、それ以外ではちょっとよく考えて使いましょう、という印象です、個人的には。


今後の展開として、メーカー(といわゆるKOL)はいい薬だbiologyを反映した素晴らしい薬だと喧伝し、使え使えとなるんでしょうか。ただ、遺伝子診断が一般化するまでは、そもそも対象となる患者数がかなり少ないので、一般にはあまり注目を集めることはなさそうにも思えますが。


by aiharatomohiko | 2017-09-18 21:19 | 論文

ハーセプチンのバイオシミラーの研究がイケてない件

CT-P6というハーセプチンのバイオシミラーとハーセプチンを比較した第三相試験の結果がLancetVolume 18, No. 7, p917–928, July 2017)に掲載されていましたが、抄録を読んだだけで全文を読む気を失ってしまいましたので、そのつもりで読んでください。

この研究は、549名の早期乳がん患者さんに対して、術前化学療法としてDTX75 -FE75Cハーセプチン or CT-P6を比較しています。二重盲検であったというのはデータの信頼性を高めていますが、一次評価項目がpCRであったというので、全文を読む気が失せました。その理由はこのブログに過去つらつらと書いているように、pCRが予後を代替する指標ではないからです。この研究は同等性を比較するという事になっています。結果は以下抜粋の如くで、A similar proportion of patients achieved pathological completeresponse with CT-P6 (116 [46·8%; 95% CI 40·4–53·2] of 248 patients) andreference trastuzumab (129 [50·4%; 44·1–56·7] of 256 patients). The 95% CI ofthe estimated treatment outcome difference (−0·04 [95% CI −0·12 to 0·05]) waswithin the equivalence marginということだそうです。なお、副作用は大差ないようです。


本文を読んでないので何とも言えないのですが、おそらくはゲートキーピングの手法で、αエラーを保った状態でDFSの検定が将来的になされるのだと予想しますが、この症例数で同等性が検証されるかどうか疑問です。それでもその結果を待ちたいとは思いますが。


by aiharatomohiko | 2017-09-17 23:57 | 論文