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by aiharatomohiko
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カテゴリ:学会( 102 )

マンマプリントその2


それでは、マンマプリントはどういう人にどのような目的で使うと良い

のでしょうか。


基本的なデータを確認すると、Stage IIまでの術後補助療法を受けていない

方の場合、ローリスク群の10年後無転移率は90%でした。

この場合でも、ホルモン感受性乳がんの場合にはホルモン治療を行うことに

より再発を絶対値で4~5%減らすことが出来ますので、無治療という選択肢

は取りづらいものと思われます。副作用が忍容出来ない場合を除いて、

ホルモン治療は勧める事になりそうです。ただ、化学療法は回避しても批難

されないレベルだと、個人的には思います。


ホルモン感受性陰性の場合は、どうでしょうか。

例えばACで再発を25%減らすことができるとなると、絶対値では2.5%

のメリットがあるということ。

化学療法は回避できるでしょうか。微妙ですね。


結論的には、オンコタイプと同様に、Stage IIまでのホルモン感受性乳がん

に対して検査を行い、ローリスクとなった場合にホルモン療法は行うが

化学療法は回避する、といった具合に使われるのだと思います。


それでは、どちらを使うのか、といった問題ですが、マンマプリント

の方が技術的に優れているのだとしても、サンプルを予め取っておかないと

いけない点が、実際的には結構な障害となります。

術前にするかしないかわからない、しかも保険が効かない超高額な検査の

IC取るのは結構大変ですもんね。この点、技術的には劣るかもしれない

けれどもオンコタイプの方が使い勝手の良さでは格段に上です。


ここで、マンマプリントの問題点を指摘しておきます。

会社の資料では、全体の40%がローリスクになるということを書いて

いますが、今まで行われた研究でも対象によってはローリスクが20%ほど

しかない場合があります。日本人を対象とした研究でもその程度でした

(大阪府立成人病センターの発表による。)。

病理学的な検討と比較すると、メリットを受ける人は10%以下となり、

あまりに少なくは無いでしょうか。


もう一つ問題点を挙げておきます。

それは、会社のパンフレット表紙の文言です。

英語版では、“This is how to predict the risk of breast cancer

recurrence more accurately.”とあります。病理学的検討やコンピュータ

ソフトよりも正確だよ、というニュアンスです。

が、日本語版では“乳癌再発リスクを正確に予測するために”とあります。

両者のニュアンスの違いは明らかで、正確に予測できるとする日本語約

はあまりに営業中心でミスリーディングに思えます。

90%の正答率じゃそんなに正確でもないで~、と大阪弁でつっ込みの一つ

も入れたくなります。
by aiharatomohiko | 2009-07-26 21:11 | 学会

マンマプリントとOncotype


マンマプリントとOncotypeはがんの遺伝子発現パターンを利用した

臨床検査です。術後再発リスクの判定に用いられ、”低リスク”とか

”高リスク”などという検査結果が帰ってきます。

術後再発リスクが低いと思われる人に抗がん剤を省略する目的で使用

されようとしています。

一種の科学おみくじですね。


そのマンマプリントの日本人でのデータが乳癌学会で発表されました。

内容については後述しますが、モーニングセミナーの講師の先生に私が

疑問に思っていること、マンマプリントとOncotypeの違いについてしつこく

聞いてみた内容をまとめてみました。

特にマンマプリントがFDAに認可されているのに対して、なぜOncotypeが

認可されていないのかが大きな疑問だったので、胸のつかえがおりたような

感じです。講師の先生ありがとうございました。


(注意)ただし、私は素人なので理解が大きく間違っている可能性があります。

要ご確認および乞うご指摘。


以下知ってる人は知ってる話らしいですが、私は知らなかったので目から

うろこでした。

○一般論として、Gene signature(RNA microarray)は、50遺伝子以上

ないとデータが安定しない(精度が落ちる)。

○マンマプリントは70遺伝子あるので、この点において妥当。

○臨床データも高リスクと低リスクで再発率にかなりはっきりとした差がある。

○以上の理由から、マンマプリントは科学的に妥当であり信頼性が高いと

みなされ、前向きの試験結果が出ていないにも関らず、FDAによって

その使用が2007年に認可されている。

○一方、Oncotypeは16遺伝子なので少なすぎる(=データの信頼性が低い

もしくはばらつきが大きい恐れがあるという理解)。

○FDAがOncotypeを認可しないのは、そのためかもしれない。

TAILORxの結果が出るまでは認可されない見込みか。

○よってOncotypeを日常臨床に使用するのは時期尚早であると思われるが、

アメリカでは抗がん剤の使用を減らしたい生命保険会社の意向に

よってOncotypeがカバーされ、同じく抗がん剤をできれば使用したく

ない医師・患者の同意が得られやすくバンバン使われている(らしい)。


それでは、マンマプリントなら信頼できるのでしょうか?



以下蛇足。

○マンマプリントはarrayの上位70遺伝子でのデータだが、上位1000までの

どの70遺伝子セットをとっても、high risk とlow riskの差はほとんど同じ。

つまり、カプランマイヤーはどのセットでも同じにみえるということ。

乳癌の場合には、予後を予測するような遺伝子セットはいくつもある

○microarrayは再現性が高いというものの、複数回(5回?)アッセイを

行ってその平均値を取っているらしい。RT-PCRの際でも通常アッセイを

複数回する。

○通常96wellの系を使用しているため、50遺伝子くらいならRT-PCRでも

行うことができる。

○マンマプリントで低リスクと判定された人は、化学療法のベネフィット

がほとんどないと思われる。
by aiharatomohiko | 2009-07-04 23:42 | 学会

サンアントニオ2008 BCIRG005 決定的な結果


3298名のHER2陰性、リンパ節転移陽性乳がんを対象とした、術後化学療法

のランダム化比較試験です。

AC60/600 4サイクル-DTX100 4サイクルとTAC75/50/500といった

東西の横綱レジメが直接比較されており、症例数も十分なので日常臨床に

有用な結果が得られることが期待されていました。

65ヶ月時点でのデータで、イベント数が708と十分に観察されています。


その結果は、無病生存率と全生存率の生存曲線が2つの治療群で全く

といっていいほど同じであり、効果は同等と結論付けられると考えます。

副作用に関しては、発熱性好中球減少症がTAC群で多かったものの、

爪毒性、筋肉痛、末梢神経障害はAC-DTX群の方が多かったという

結果でした。


以前発表された臨床試験の結果からは、アンスラサイクリンレジメと比較して、

無病生存率がAC-PTX175で約20%、TACで約30%改善されていたため、

TACの方がAC-PTXよりも効果が高いのではないかと予想されていました。

次に行われたE1199では、AC-PTX175<AC-DTX100(=AC-wPTX80)

という結果が得られています。

そのため、AC-DTX100=TACは納得のいく結果でした。

登録数が多い試験の結果だと、間接比較でもかなり精度の高い比較が可能

になるかもしれません。もちろん、注意は必要ですが。


最終的には、再発リスクの高い人でタキサンを使用したい場合には、

AC-wPTXかAC-DTXかTACがほぼ同等の有効性を持つので、どれか

を選択すればよいということになります。

本試験の結果により、術後化学療法の際にどのレジメを選択すべきか

ということについて、かなり結論的な事が言えるようになりました。


FECx3-DTXx3サイクルは、FECx6がACx4よりも有効性が高いと考えた

場合には、ほぼこれら3つのレジメと同じ位置づけになるのではないで

しょうか。

FECx6がACx4と同程度と考えた場合には、出番はあまりなくなるでしょう。

まあ、現時点でどちらかに結論付けるのは無理です。


TCですか。。。本当にTCでACより33%も無再発生存率が改善されるの

ならば、AC-DTXもAC-wPTXもTACも不要になりますね。

TACからAを抜いて6サイクルを4サイクルに減らしたようなレジメが

TACと同じような効果っていうこと、常識的に考えてありえますかね?

今行われている(計画中?)TCx6とTACx6の結果が出てDFSが同じ

であれば、私も考え直しますけど。

個人的には、少なくともTCはACに劣ることはないというくらいの位置づけです。
by aiharatomohiko | 2009-03-03 23:34 | 学会

サンアントニオ2008 NSABP B30 ちょっとがっかり


AC60/600 4サイクル-DTX100 4サイクルとAT60/60 4サイクル

(→1/3症例集積時点で50/75に変更)とTAC60/60/600

(→同時期に75/50/500に変更)を比較した術後化学療法のランダム化

比較試験で、5000例以上という多数の登録があったNSABP B30の73ヶ月

のデータが発表されました。


AC-DTXに対してATは非劣性、TACは優越性をみた試験です。


1次評価項目が全生存率、2次評価項目が無再発生存率と、術後療法の王道

を行くエンドポイントの取り方で、これはさすがNSABPといった感じです。


結果は、AC-DTX>AT=TACでした。

つまり、試験の仮説は二つとも棄却されたということです。


途中で用量変更されことはATの効果には響いてなさそうだというデータの提示

がありましたが、TACにはそういったデータの提示がないうえにサイクル数が

ウェストコースとでデータのある6回でなく4回だったため、日常臨床に与える

インパクトは残念ながら低いといわざるを得ません。


術後化学療法については、以前発表のあったE1199のデータと今回の

BCIRG005のデータを見れば必要なレジメ選択が可能になると思います。
by aiharatomohiko | 2009-02-22 21:09 | 学会

サンアントニオ2008 ネラチニブ、真打登場か?


ネラチニブは、HRE-1,2 ,4の細胞質内のチロシンリン酸化領域に共有結合

し、自己リン酸化を妨げることで、下流の細胞増殖パスウェイをブロックする

経口の分子標的治療薬だそうです。


HER2 FISH陽性の転移・進行乳がんが対象の、16週の無増悪期間を

一次評価項目とした単剤の第II相試験の結果が発表されました。

ハーセプチン既使用群(n=61)の奏効率が26%、ハーセプチン未使用群

(n=66)の奏効率はなんと56%でclinical benefit rateが88%と、とてつも

ない数字でした。

無増悪期間の中央値もそれぞれ23週と40週と、驚くほど良好な結果でした。

無増悪期間が40週というのは、ホルモン感受性転移性乳がんに対する

レトロゾールのそれと同じなので、どれだけすごいかがよく分かると思います。

ちなみに、ハーセプチンとラパチニブの一次療法での奏効率が25-35%くらい、

無増悪期間が16-20週くらいというところを考えると、段違いの効果です。

副作用は消化器症状、特に下痢が中心ですが、十分に対応可能と思われ

ました。


PIIの結果しかないので時期尚早なのは百も承知ですが、思いもよらない

副作用が出ない限りハーセプチンとラパチニブは近い将来ネラチニブに

置き換わるのではないか、そう思わせるような結果でした。
by aiharatomohiko | 2009-02-11 23:09 | 学会

サンアントニオ2008 レトロゾール vs レトロゾール+ラパチニブ


ホルモン感受性閉経後進行再発乳がんに対して、一次治療としての

レトロゾール vs レトロゾール+ラパチニブを比較したRCTの結果が

発表されました。

全症例はn=1,286で、HER2+はn=219でした。

HER2-が含まれている理由は、ラパチニブのEGFRを抑制する効果を

期待してのことだったと思います。


HER2+での無増悪期間は、レトロゾール+ラパチニブで30%ほど改善

されており、統計学的にも有意な差でした。

全生存期間の中央値は32.3ヶ月vs33.3ヶ月と有意な差を認めず、

生存曲線はレトロゾール+ラパチニブで25%ほど改善されているものの、

有意差はありませんでした。

ただ、生存曲線自体はイベント数が増えるか症例数を増やすかすれば、

差が出そうな感じなので、解釈が悩ましいです。

このデータを見て、積極的にレトロゾール+ラパチニブを一次療法で使用

するかどうかは、微妙です。


HER2-では両群間で無増悪期間の差を認めませんでしたが、cox比例

ハザード分析による多変量解析を探索的に行うと、ハザード比が0.77と

有意にレトロゾール+ラパチニブが勝っていたという結果も出ていました。

結局ラパチニブはHER2-に効果があるのでしょうか?

通常の解析では差が出ないのに、多変量解析をしたら差が出るって

どういうことなのか?


いくら思案しても分からなかったので、CSPORの年会で統計家のProf.大橋

にお伺いしてみました。この辺りかなりややこしく理解できているか自信が

ないのですが、共変量がきれいにランダム化出来ていないためこう言う

事がおこっており、データの精度が高いと言えないとおっしゃったと記憶して

います。


タモキシフェンの以前の使用が有意な共変量であったと書いてあるので、

この因子がランダム化時点でバイアスがかかっていたと言う事でしょうか。

岩井さん、解釈を教えて下さい。
by aiharatomohiko | 2009-02-08 23:15 | 学会

サンアントニオ2008 ZO-FAST


アロマターゼ阻害薬を投与することで骨塩量の低下や骨折率が増加

することが知られていますが、これを軽減する目的でゾレドロン酸

(ゾメタ)が使用されたのがZO-FAST試験です。


この試験では、レトロゾール投与開始と同時にゾメタを開始する群

(IMMEDIATE群)と骨塩量が減少してからゾメタを投与する群

(DELAYED群)の比較が行われました。

投与開始一年後の腰椎の骨塩量を一次評価項目としています。

ゾメタの投与は半年毎に5年間です。


投与開始一年後の腰椎の骨塩量はIMMEDIATE群が良好で、

この効果は3年まで持ち越されましたが、3年の骨折率では両群間に

有意な差を認めませんでした(5.0% vs 6.0%)。

驚いたことには、DELAYED群と比較してIMMEDIATE群で再発が

40%も減少したことです。イベント数がまだ少ないので断定的な事は

いえませんが、局所再発が約1/5に、骨転移が半数に、しかし実質臓器

である肺や肝転移では減少なし、という結果でした。


ABCSG12試験と同様に、本試験でもゾメタの投与が再発を抑制する

という結果がでました。しかも40%も。やはりハーセプチンより偉いのか、

ゾメタは。。。


ちまたの噂に上っていたAZURE試験の結果は発表されませんでしたが、

これで有意な結果がでれば、術後の再発予防にゾメタを使用する方向に

一気に傾きそうです。
by aiharatomohiko | 2009-01-31 21:50 | 学会

サンアントニオ2008 TEAM試験 追加


TEAM試験で治療を開始しなかった人を抜いた解析のハザード比が

0.83と書きましたが、この解析では途中で治療を中止もしくは変更

した人を“打ち切り”にしていると、TEAMの日本での研究代表者である

自治医大の穂積先生と話をしている際に教えて頂きました。

このことは、発表のスライドには、書かれてはいませんでしたが。


ということはこの数字はお化粧がされていると考えて良いので、

実際のハザード比は0.83-0.89の間くらいにあるのでしょうね。

ただ、他のアロマターゼ阻害薬とは大きくは変わらないということに

変わりはありません。
by aiharatomohiko | 2009-01-30 22:12 | 学会

サンアントニオ2008 N-SAS BC03


ひとりひとりに合わせたテーラーメード医療の時代といいますが、

現実には日本人と欧米人といった民族間差があるのかないのか

といった検証すらなされず、欧米で行われたランダム化比較試験の

データをそのまま日本人に適応している場合がいまだに良く見られます。

アロマターゼ阻害薬はまさにその典型といえましょう。


例えば、タモキシフェンを活性化する体内の酵素CYP2D6の遺伝子型

の違いが治療効果に影響を与える可能性が指摘されており、

欧米人と日本人で遺伝子型の分布が異なることが知られています。

タモキシフェンの効果がもし欧米人と日本人で異なるのであれば、

ひいてはタモキシフェンとアロマターゼ阻害薬との効果の差が異なります。

また、エストロゲン受容体やアロマターゼ自体にも遺伝子型に民族間差

があり、現在ではわかっていない治療効果や副作用の民族間差が

存在する可能性がないとは誰も言えないのです。

実際タモキシフェン5年終了後のレトロゾールの追加効果を見た

MA17試験では、白人以外のminorityではレトロゾールの追加効果が

確認されなかった旨の報告がなされています。

こういった議論は、ほとんどの人が知らないのか知らないふりをしている

のかは置いておいて、日常臨床の場でも学会の場でもほとんど聞く事は

ありません。


もちろん、日本人のデータがない場合は欧米人でのデータを適応する

以外ないのですが、今回のサンアントニオでN-SAS BC03の代表として、

やっと日本人でのアロマターゼ阻害薬の有用性のデータを報告すること

が出来ました。

N-SAS BC03は、2002年から 2005年までの間に登録された706名の

1-4年タモキシフェンを服用されている閉経後乳がんの方をそのまま

タモキシフェンを服用するかアナストロゾールに切り換えるかという試験です。

アナストロゾールのハザード比は無病再発率で0.69 (95 %信頼区間、

0.42 - 1.14; P=0.14)、無再発生存率で0.54 (95 %信頼区間、0.29 - 1.02;

P=0.06)と有意差こそつかなかったものの、他の試験とほぼ同等の再発

抑制効果を認めました。全生存率はイベントがわずかであったこともあり、

差を認めませんでした。

副作用に関しては、ほてりなどはタモキシフェンで多く、関節痛がアナスト

ロゾールで多かったものの、骨折は欧米のデータとは反対にタモキシフェン

に多く見られました。この原因は分かりませんが、欧米人ほど骨折が見られ

ないということは、アナストロゾールにとって悪いことではありません。

また、血栓症の発症がほとんど見られないといった、欧米人と日本人の

副作用に差があることが確認されました。

結果が出たのは遅かったとはいえ、また結果だけを見れば欧米での試験と

ほぼ同一ではありますが、単一の試験で物が言えるアジア人で唯一の

アロマターゼ阻害薬のデータです。

試験に参加された方々に、厚く御礼申し上げますとともに、

ご報告申し上げます。
by aiharatomohiko | 2009-01-29 22:07 | 学会

サンアントニオ2008 BIG1-98試験up date


タモキシフェンとレトロゾールの比較を行ったBIG1-98試験の

76ヶ月のup dateのデータも発表されました。この試験でも

タモキシフェン群の25%が途中でレトロゾールに切り換えられた

ため、ITTと切り換え時に打ち切りという二つの解析が行われました。


ITT でのハザード比は0.88、打ち切りにすると0.84、真実の

値はこの間くらいに存在すると考えてよいので、ATACとほぼ

同じくらいか。

全生存率では、ITT でのハザード比は0.87、打ち切りにすると

0.81で、統計学的にも有意差が出そうなくらいです。

ここがいつまで待ってもタモキシフェンとアナストロゾールで

全生存率に差が出そうにないATACと大きく違うところです。

ただ、アナストロゾールとレトロゾールのどちらが真に優れている

のかを結論付けるためには、直接比較のデータを待つ必要があります。


これに続いて、レトロゾール対タモキシフェン→レトロゾールと、

レトロゾール対レトロゾール→タモキシフェンという2種類の

切り換え方法との比較という興味深い結果が発表されました。

71ヶ月時点のデータで、プロトコールによる最終解析との事でした。

とても期待した発表でしたが、カプランマイヤーがベタベタにくっつい

ていることや、多重比較検定による第一種過誤率の増大を避ける

ために信頼区間を99%に取っているためか、イベント数が足りず

群間差が出ないという残念な結果に終わりました。

5年無病生存率は、レトロゾール単独の87.9%に対してレトロゾール

→タモキシフェンで87.6%、タモキシフェン→レトロゾールで86.2%でした。

フォレストプロットをみるとタモキシフェン→レトロゾール<

レトロゾール単独=レトロゾール→タモキシフェンと言いたくなりそうです。

厳密に言うとレトロゾールが2年入っていればどれも大差ないといわざる

を得ないのですが、やはり累積イベント発生率曲線を見ると、

タモキシフェン→レトロゾール<レトロゾール単独=レトロゾール→

タモキシフェンという印象が強くなります。


TEAM試験の最終結果が出てメタ解析をすることで、

タモキシフェン→アロマターゼ阻害薬対アロマターゼ阻害薬の優劣に

ついては、決着がつくかもしれません。

しかしながら、アロマターゼ阻害薬→タモキシフェン対アロマターゼ阻害薬

の優劣は、迷宮入りになりそうです。
by aiharatomohiko | 2009-01-19 23:18 | 学会