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乳がんの最新情報を紹介しています
by aiharatomohiko
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SABCS2016 AI長期投与の総括

AIが入った後の治療でAIを追加投与する試験は、TAMからAIに切り替える試験に比較すると、治療効果が高くないと思われるため、また差が出るのが遅れて出てくるため、精度よく差を検出するにはイベント数と観察期間が足りないと思われる。

再発リスクが高いケースに限っては、AI10年投与を考慮してよいと思われる。


# by aiharatomohiko | 2016-12-12 14:20 | 学会

SABCS2016 NSABP B42

TAM/AIもしくはAI5yで無病だった閉経後ホルモン感受性乳がんをLET5yかプラセボにランダム化した試験。DFSがエンドポイントで、中間解析でアルファを消費したため、p=0.0418が有意水準での解析。 n=3923名。4割がn陽性。

60月フォローで631イベント時点で解析が行われ、HR0.85(0.73-0.999)p=0・048 NSであった。

累積遠隔転移は7年で5.8%と3.9%でHR0.72。7年で2%の差。

At risk の数を見ると、これから差が開いていく可能性が高いと思われ、精度高く治療効果を見るためには、やはり長期観察が必要。気になるのはOSのHRが1.15とLETの方に死亡数がやや多いこと。骨折はHR1.2とLETで多い。


# by aiharatomohiko | 2016-12-12 14:18 | 学会

SABCS2016 IDEAL試験

閉経後ER陽性、5TAMAIによるホルモン治療後にレトロゾール(LET2.5y vs LET5yのランダム化比較試験。DFSがエンドポイントでn=1821の規模。スライドが手に入らなかったので、結果の解釈はややあやしい。

ランダム化時点からの5年DFSは、HR0.96(0.76-1.20)p=0.70と変わらず。2.5年後を起点にしたDFSは、HR0.88と、2.5年で十分という結論ではあるが、カプランマイヤーをみるとこれも5年以降から開き始めている印象あり。MA17では、LETを長く投与すればするほど治療効果が高いという研究結果もあったように記憶しているので、これもやはりこの時点で結論付けるのは時期尚早で、治療効果の推定にはもう暫くのフォローアップを待ちたい。


# by aiharatomohiko | 2016-12-12 14:16 | 学会

SABCS2016 DATA試験

DATA試験はTAM-ANAへスイッチして5年治療ののちにランダム化して、3年のアナストロゾール(ANA)と6年のANAを比較する試験。ただ、解析はランダム化して3年時点を起点とした3DFSadapted DFSと記載)を検定するというデザインで、これではITTによる検定とはならず、せっかくRCTをしたにもかかわらず、研究の質が観察研究レベルになってしまうとのこと。

α5%、β20%HR0.60の研究仮説で、n=1860がランダム化されたものの、両群ともに同じ治療が行われている3年のうちに、3年群で91のイベント発生と5件のフォローアップロスト、6年群で103のイベント発生と1件のフォローアップロストが生じたため、解析からは除外された。解析は1660例で、2/3n陽性とリスクの高いポピュレーションが対象となっている。

Adaptedフォローアップ4.1年、261イベント発生時でaDFSの解析がなされた。HR0.79(0.62-1.02)p=0.07 OSHR1くらいであり、ネガティブな結果ということになった。しかしながら、カプランマイヤーは3年から開いてきており、イベント数も6年群で少ない。長期の観察をすることでより精度の高い知見が得られるように思えた。いつものことながら、筋骨格系の副作用が問題となる。


# by aiharatomohiko | 2016-12-11 12:18 | 学会

ASCO2016の個人的な目玉:EBCTCG

ホルモン受容体陽性乳がんは、ホルモン受容体陰性乳がんと比較して晩期再発を起こす危険性が高いとされ、5年を超えるホルモン治療の有用性が報告されているため、どのようなケースで晩期再発が起きやすいのかを知ることが重要である。この目的で遺伝子発現プロファイルの有用性が報告されているものの、コストや実用性の点から実臨床で応用されるには至っていない。

EBCTCGでは、4.6万人を超えるホルモン治療を5年行った後に無病かつ生存しているER陽性乳がんについて、予後因子を調べた。

評価項目は、遠隔、局所、対側乳がんを含めた全乳がんイベント(非乳がん死亡は除く)と遠隔再発(局所と対側乳がんは除く)

重要な知見として、5年のホルモン治療後でも再発リスクは術後20年まで着実に上昇しており、T1N0でも5-20年の絶対再発リスクは顕著であることが分かったこととしている。

ステージが高くなるにつれて、再発のリスクが上がる。
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Grade3はgrade1より再発の危険性が倍くらい高い。
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gradeやKi67が低ければ、高い場合と比較して再発リスクが30%ほど減る。意外にも、PRが遠隔期に予後因子とならなかった。
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40才未満で予後が悪い。
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例えば、再発リスクが20%あるとして、LET5年で再発が半分になるとしたら、絶対値で10%のゲインとなる。これを基準に10年のホルモン治療を行うとすると、閉経後乳癌ならば対象はT1N0ならばgrade3、T2N0とT1N1-3ならばgrade2かgrade3となる。もしくは、T1N0のgrade1と2、T2N0とT1N1-3のgrade1を除く全症例が対象と考えてよい。
閉経前はTAMの治療効果がこれより落ちるので、T2N1-3以上が対象となるか。いずれにせよ、患者さんに十分この辺りを理解して頂く事が前提になります。
# by aiharatomohiko | 2016-09-11 23:33 | 学会

ASCO2016 TCの実力は、、、

TC4サイクルがAC4サイクルと比較して、5年で33%、7年で26%再発リスクを減少させるという、個人的にはにわかには信じがたいほどにTCの治療効果が高かったのですが、それではTCを世界最強レジメのTACと比較してやろうじゃないかという統合解析の結果が報告されました。

注意点としては、TCは6サイクル。TAC群も6サイクル。一つの試験でAC f/bタキサンを許容していますが少数の模様です。症例数は4000例ですが、うちn0が1600例以上含まれています。主要評価項目はinvasive DFSです。中間解析でfutility解析が行われ、ハザード比上限の1.18を超えたため報告に至ったようです。TCのTACに対する4年IDFSのハザード比は1.23(95%信頼区間 1.01-1.50 p=0.04)と、TACに有意に劣っているという結果でした。ただ、ハザード比だけを見ると、TC6はAC4よりも良さそうな結果ではありますな。うーん。

サブセット解析では、ER-ではn0,n1-3,n>3のいずれでもほぼ同様なハザード比を示す(ただし、絶対値ではこの順に治療効果が大きくなる)ものの、ER+ではn0,n1-3ではTCもTACもほぼ変わらず、n>3で効果の差が大きくなるという結果で、実臨床での使い分けに際してヒントになりそうな結果でした。

さて、個人的に注目していたのはTCの急性白血病の発生率です。TACでは5/2000例に対して、TCでは0/2000例でした。TCがACと治療効果が同等以上で、致命的な副作用が低いのであれば、4サイクルレジメで行う人には、ACをやめてTCにするのが是でしょうか。それにしても、いまだにFEC100 6サイクルを使っている人がいるようですが何故か、NSABP B-36の結果がパブリッシュされていないようなのは何故か、など術後化学療法では蛇足な疑問もつきません。
# by aiharatomohiko | 2016-07-02 00:22 | 学会

ASCO2016 対象症例の設定を誤ったMA17.R試験

 4.5〜6年間のレトロゾールによる術後治療を受けたホルモン受容体陽性閉経後早期乳がん患者1,918例を、LET群もしくはプラセボ群に割り付けたランダム化比較試験の結果が報告された。うち約60%が化学療法を受けていた。T1が55%、N0が45%程度と必ずしもごくごく早期のケースが入っていたという訳ではないようだ。また、70%程度が4.5年以上タモキシフェンの治療をLETの前に受けており、都合15年という長い治療を受けていた。

 結果は、主要評価項目の5年DFSはLET群95%、プラセボ群91%(HR=0.66、p=0.01)であり、LET群で34%の再発リスク低下が認められた。二次評価項目のOSは差が無かった。

さて、再発における34%のリスク低下は治療効果として大きいのだが、全イベント数はLET群67例、プラセボ群98例であったものの、対側乳癌はLET群13例、プラセボ群31例とこれに引っ張られているところが大きく、遠隔転移ではLET群42例、プラセボ群53例と大雑把にいって約20%のリスク低下に留まっている。一群1000例で10例の遠隔転移抑制なので、100例治療して1例(1%)の遠隔転移減少効果というのは、骨折が14%vs9%と5%のロスと比べると、そう大きなものとは言えないだろう。

 もっと治療効果の絶対値が大きくなるような対象、例えばn+症例に限って試験を行っていれば、リスク/ベネフィット比が大きなものになったと思われるが、この試験の結果を持って積極的にAIを10年投与しようという人は多くはないのではないか。個人の再発リスク判定が重要なのは言うまでもないが、病理学的因子が5年のホルモン治療後に予後因子となることがEBCTCGにより発表されているので、遺伝子プロファイルではなく、それを参考にすれば良いと思う。個人的には、Tが大きく腋窩リンパ節転移個数が多い方は10年AIもしくは15年ホルモン治療の対象になると考えるが、ホルモン陽性乳がんの方全員にデノスマブを投与してまでもAIを長期間継続したいとは思わない。
# by aiharatomohiko | 2016-06-28 23:03 | 学会

SABCS2015 Denosumabの再発抑制効果

閉経後ホルモン受容体陽性乳がんでアロマターゼ阻害薬による術後療法を受けている3000名余りの患者さんにデノスマブもしくはプラセボを投与したABCSG-18試験で、二次評価項目である無再発生存期間に関する発表が行われた。

なお、主要評価項目の骨折率は、デノスマブ投与群で半分に減っていたことが報告されたため、IDMCより盲検解除とクロスオーバーの許容を勧告されたため、クロスオーバーが発生する前に解析がなされた模様。

明記されていなかったが、DFSにはαが割り当てられて無さそうなので、この結果は仮説提示に留まる。

結果は、ハザード比0.82(0.66-1.00)であり、発表者自身も触れたように、EBCTCGによるメタ解析で示されたビスフォスフォネートの閉経後乳がんにおける再発抑制効果とほぼ同等でした。

ONJなど重篤な副作用もなかったので、日常臨床での使用も検討にあがるが、試験の対象症例では絶対値の改善が5年で2%(NNT50)なので、再発予防目的でルーティンに使うにはちょっとという印象。骨折予防効果も含めて考えたいので、もう一度元のLancetの論文を読みなおさないと。

無骨転移生存(BMFS)を主要評価項目としたD-CARE試験は、中間解析が二回予定されているものの結果が発表されていないので、おそらく転移抑制効果は似たようなものだろうと予想。

おまけ。ABCSG12の結果は、たまたま再発抑制効果が大きく出た(30%のハザード比改善)のではないかと推測。
# by aiharatomohiko | 2016-03-09 22:32 | 学会

SABCS2015 CREATE-X


今年のサンアントニオの一番の発表はJBCRGからのCREATE-Xでしょう。

本研究は、術前化学療法でpCRにならなかったHER2陰性乳がんを対象に、ゼローダ2500mg/m2を8サイクル追加投与する意義を検討した研究です。
日韓の共同研究で、日本から600名、韓国から300名ほどの登録がありました。

もともとの仮説はDFSのHR0.74を352イベントで検出するというものでした。(両側α 5%、検出率80%)が、最終登録二年後に予定されていた中間解析でOBrien Flemming boundaryを超えたために、早期終了となり発表されたものです。

ゼローダのコンプライアンスは、8サイクル完遂は40%ほどでしたが、RDIは80%と良好でした。
この点について欧米人ではもっと悪いようで、フロアから質問が飛んでいました。

一時評価項目のDFSは3年で82.8%vs74.0%、HR0.70(95%CI 0.53-0.93)、OSはHR0.60(95%CI 0.40-0.92)と有意にゼローダ群で良好でした。

今までのPIII試験ではゼローダは芳しくない成績だったため、いささか驚きをもって受け止められたようで、会場からは多くの質問が飛んでいましたが、戸井先生の受け答えは横綱相撲でした。

今までのPIIIでは、標準治療に上乗せの形が多かったのに対し、本試験は無治療vsゼローダの比較なので、DFSがある程度改善されることは納得いくと思います。特筆すべきはOSの改善でしょう。

保険承認の問題はありますが、再発リスクが高いケースでは選択肢の一つとなるのではないでしょうか。
# by aiharatomohiko | 2016-01-20 23:38 | 学会

OncotypeDXの有用性

TAILORx試験でスクリーニングされた10,253名の原発乳がんの患者さんのうち、オンコタイプDxのリカレンススコア(RS)が10以下の1,626 名 (全体の15.9%)の患者さんの前向きコホート研究の追跡期間中央値69か月時点での結果が、NEJMに報告されています(データは、N Engl J Med. 2015 Sep 27. [Epub ahead of print]PMID: 26412349より引用)。

結果は、the rate of invasive disease–free survival was 93.8% (95% confidence interval [CI], 92.4 to 94.9), the rate of freedom from recurrence of breast cancer at a distant site was 99.3% (95% CI, 98.7 to 99.6), the rate of freedom from recurrence of breast cancer at a distant or local–regional site was 98.7% (95% CI, 97.9 to 99.2), and the rate of overall survival was 98.0% (95% CI, 97.1 to 98.6).でした。遠隔転移がほぼゼロ(0.7%)なので、RS10以下はホルモン治療だけで十分であろうことが前向きの研究でも確認されました。(通常のオンコタイプではRS17以下が低リスクなのに注意。)
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それなのに、一次評価項目のIDFSが93.8%とはどういうことかと本文をみてみました。具体的なイベントは以下の通りです。In the cohort of patients with a recurrence score of 0 to 10, there were 88 events of either invasive cancer or death and 30 deaths reported within 5 years after study entry. The first event in the analysis of survival free from invasive disease was local or regional recurrence (or both) in 8 patients, distant recurrence in 10, invasive cancer of the opposite breast in 15, other invasive new primary cancer in 43, and death without another event in 12.
イベント数は88でしたが、そのうち二次がんが43で乳がん以外の死因が12(計55)と乳がんと関係のないイベントが半数以上でしたので、結果から考えるとこの研究のエンドポイントとしてIDFSがあまり適当ではなかったことがわかります。比較試験ではないので、二次評価項目であるfreedom from recurrence of breast cancer at a distant siteで研究結果を評価するのが妥当であるように感じました。

重要なのはこの結果が患者背景によって大きな影響を受けていないかという点です。RS11-25の人と比べると多少予後が良い背景を持っているようですが、顕著な差はないように思えました。
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さて、この結果を臨床に応用する際の悩ましい点は、RSが10以下の患者さんは16%しかいないということです。通常のオンコタイプではRS17以下が低リスクと判定されるのですが、TAILORx試験ではRSが11-17の人は化学療法有りと無しにランダム化されています。うーむ。TAILORx試験の結果が出ればモデルにより化学療法が無い時のRSと再発率の関係がRS25までは分かるはずですし、中間リスクでの化学療法の効果が今あるデータよりも良い精度で推測できるようになるでしょうが、もうしばらく待つ必要がありそうです。
# by aiharatomohiko | 2015-10-04 23:09 | 論文

ASCO2015:DCISでANAはTAMより良いものの。 

乳房温存術後の薬物療法としてTAM5yとANA5yをダブルブラインド・ダブルダミーで比較したNSABP B-35(n=3000、観察期間中央値9年)の結果が報告された。

DCISは遠隔転移がほとんどないので、局所再発と対側乳がんの発症を抑えることが薬物療法の主な目的になると思われる。この試験では、エンドポイントが局所再発・領域再発・遠隔再発・対側乳がん発症を合算した複合エンドポイント(breast cancer free intervalと称す)が採用されている。

カプランマイヤーをみると、96か月くらいまでは両者変わらないのだが、120か月でガクッと開き、絶対値で93.5%vs89.2%ハザードは0.73(p=0.03)であった。ちなみに120か月でのアトリスクは18%と少ない中での結果である。観察期間中央値が108か月ということだから、もう1-2年くらい辛抱すればもっと精度が高く治療効果が推定できるのではないかと思うけれども、時間も大事ということでしょう。

イベント数はTAM 114 vs ANA 84であった。エンドポイントごとのイベント数は全ては明記されていないが、同側乳房再発は TAM 53 vs ANA 43(HR0.80)、対側乳房再発は TAM 55 vs ANA 37(HR0.67)であった。これらを合算するとTAM 108 vs ANA 80なので、遠隔再発と領域再発はTAM 6 vs ANA 4ということになります。

重篤な副作用は、子宮内膜がんのイベント数がTAM 17 vs ANA 8、骨折がTAM 50 vs ANA 69、血栓症がTAM 41 vs ANA 13であった。

ちなみにOSはTAM 92.1% vs ANA 92.5%とNSであったので、害の部分を含めても真のエンドポイントにおいて両者あまり差が無いとは言える。

60才で分けた時に、年齢と治療効果に質的交互作用があったことが示唆されている(p=0.04)。60才で乳がんやホストに生物学的な変化が起こるのでないだろうから、これを説明する仮説とそれを裏付けるデータが取れているのかが気になる。そうでなければ偶然か。

さて、無治療と比較するとどうなるだろうか。
同側乳房再発の危険性と対側乳房再発の危険性をいずれも年率0.5%と仮定した場合には10年で、
無治療 5% 5%
TAM 3.5% 2.5%(無治療と4%の差 NNT25)
ANA 2.8% 1.7% (無治療と5.5%の差 NNT18)
実際に観察された差よりもかなり小さくなるが、そもそもアトリスクが少なくなる120か月付近で差が大きく開いている事を考えると、この推定もあながち的外れでもないように思える。

実臨床ではどうすべきか。血栓症が気になる欧米人にはANA、骨粗鬆症が気になる日本人にはTAMということになるかもしれないが、治療効果と害のバランスを考えるとDCIS温存術後には無治療という選択肢が、個人的には変わらず一番のお勧めではあります。
# by aiharatomohiko | 2015-06-28 10:32 | 学会

ASCO2015 palbociclibはeverolimusよりいい薬っぽい


最近は学会に行かずしてすぐに情報を頂くことが出来るので、わざわざ海外まで足を運ぶだけのモチベーションを保つのが難しいくらいですね。ただ、留守番組には僥倖です。

さて、内分泌感受性転移乳がんの一次療法において、オープンラベルのランダム化PIIでレトロゾールにパルボシクリブ(CDK4/6阻害薬)を併用することで、PFSが2倍に延長したことがPALOMA-1試験で報告されています。同様のセッティングにおいてブラインド下で行われているランダム化PIII試験PALOMA-2試験の結果はまだ出ていないようですが、二次治療以降でフェソロデックスにパルボシクリブを追加することの有用性をブラインド下で検討したPALOMA-3試験(n=521 ランダム化は2:1)の結果が、ASCOの発表と同時にNEJMに掲載されています。

 この試験は、中間解析の結果でHR0.42とPFSが2倍以上に延長したので早期中止になっています。中間解析ではイベント数が少ないためにランダム・ハイ効果により治療効果が過大に見積もられる恐れがあることが知られています。以前はそんなことなんて知ったことかとばかりにこの時点でキーオープンしてクロスオーバーを許容するという暴挙が繰り広げられていたのですが、さすがにFDAが厳しくなったからかこの試験ではOSの改善をみるためにブラインド化が継続されているようです。ただ、早期中止になったけどダブルブラインドが維持されているというのは、どういう状態かすぐにはピンときません。また誰かに聞いてみます。

QLQ-C30 ではGlobalQOLとemotional functioningでパルボシクリブ群が有意に良好だったようです。 

サブグループ解析では有意な交互作用は認めなかったのですが、個人的にはDFI<24か月という予後の悪いケースで効果が低そう(n=65と少数ですが、交互作用のp=0.15)に見えたので、他の試験で再現性があるのか注目したいところです。

なお、死亡のイベントは 5.5% in the palbociclib–fulvestrant group and 5.2% in the placebo– fulvestrant groupと何やらあやしい雰囲気が漂っています。実際に、PALOMA-1試験では、OSのカプランマイヤー曲線はあんまり離れておらず(図)、HRが0.8程度だとするとこの症例数ではeverolimusの二の舞になる恐れも否定できないですね。しかしながら、その場合でもPALOMA-1から3までをメタ解析すれば何とかなるでしょうから、強引にOSでの有意差あり(と言っていいのかどうかわかりませんが)に持ち込めるような気もします。

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さて、パルボシクリブがeverolimusに比べていいところは副作用が軽い(発熱を伴わない好中球減少症)ところで、医療費を度外視すれば使いやすい薬なのかもしれませんが、30%程で減量されているところをみると、それなりの注意は必要ということでしょう。また、パルボシクリブを併用してホルモン治療を引っ張ることでQOLが維持できることが患者さんにとってのメリットであるという観点からすれば、単独でもホルモン療法の効果が期待できる一次治療でいきなり使うというよりは、二次治療以降での出番になるのでしょうか。

最後に、患者さんのためにもOSの差が出なかったのは早期中止が原因だ!本当は差があるのだ!みたいな話にならないことを祈ります。。。
# by aiharatomohiko | 2015-06-20 22:41 | 学会

SABCS2014 さよならFEC100(by山下年成先生)

長年待ち続けていたNSABPB36の結果が発表されました。
対象はn0の術後乳がん n=2688
治療法は、FEC100x6 vs AC60/600x4
primaryは DFS
対立仮説はFEC100でHR0.75の改善。 385eventsで検出力 80%、2sided αが0.05の設定。

400eventsでデータロック。
8yDFSはいずれの群も82%。HR1.03 (0.85-1.26) NSでした。
OSも192イベントでNS。
サブセットではER陰性ではFEC100のHR0.82(0.62-1.09)と予後の悪いようなポピュレーションではFEC100の出番があるのではないかという向きには、抗がん剤の効果に差が出にくいER陽性でHR1.29(0.98-1.71)とACにぼろ負け(HR1.29はほぼ無治療と変わりません)している理由も同時に説明して頂く必要があります。交互作用に関しては検定していませんでしたが、仮に交互作用が見られたとしても偶然でしょう。

つまりFEC100x6=ACx4。

化学療法の効果は本当に限られています。残念ですが。
もしこれがACのFEC100への非劣性を証明するようなスキームならば、HR上限を1.2とかに設定したならば非劣性が証明されないという結果になった訳で、臨床試験のデザインは奥が深いというかなんというか。。。
個人的には、こうなることを信じてというかFEC100の有用性に確信が持てなかったのでACを使っていたのですが、間違っていなかった事がわかって安心です。
もちろん、予後の良いポピュレーションなので優越性が証明されなかっただけで、n+ではFEC100の効果の方が高いのではないかと言い募ることも不可能ではありませんが、それだって証明されている訳ではないのです。

FEC100の使用を正当化するためには、n+でACに対する優越性試験を行う必要が出てきたのではないかと思えます。
# by aiharatomohiko | 2014-12-18 14:55 | 学会

SABCS2014カルボプラチンへの期待と現実

トリプルネガティブでの有効性がささやき続けられてきたプラチナですが、他の抗がん剤との第III相を待たずに標準アームとしてバンバン使われてきました。この試験では、ドセタキセルとの比較が行われ、BRCA変異のあるケースでは優れているものの、ないものでは効果は同等であることが報告されています。

・対象はトリプルネガティブの転移乳がん
・比較はDTX100x6 vs Carbo6AUCx6
・n=376
・一次評価項目は奏効率で、対立仮説はカルボによる奏効率の15%改善。両側α5%、β10%。
結果は、
・クロスオーバー可でいずれのアームも1/4ほどで行われた。
・RDIはほぼ同じ。
・11か月の中央値フォローアップ
・全体では、奏効率は カルボ 31.4% vs ドセタキセル35.6% NS
・PFSとOSもNS。
・ただし、BRCA変異が認められていたケースに限れば、奏効率68% vs 33.3%とカルボが有意に高かった。BRCA変異なしまたは不明の場合は、奏効率28.1% vs 36.6%でNSであるがドセタキセル優位。BRCA変異と薬剤の交互作用は有意。
・Myriad HRD (homologous recombination deficiency)スコア(以下参照)により高低2分しても、両者の奏効率はいずれでもほぼ同等であった。Myriad HRDスコアと薬剤の交互作用なし。Neo adjuvantではスコアとpCRが相関していたようですが。。。。
*Myriad's proprietary HRD test detects when a tumor has lost the ability to repair double-stranded DNA breaks resulting in increased susceptibility to DNA-damaging drugs.
・PAM50によるBasal(n=174)は、奏効率に変化ないが、non basal(n=36)では16.7%vs73.7%とDTXに負けていた。Basalかどうかと薬剤の交互作用は有意。
・免疫染色によるcore Basalでも類似の結果。

結局、
・カルボのドセに対する抗腫瘍効果における優越性は、BRCA変異を認めたものに限られる。
・BRCA変異のないものでは、ドセの方が効果が高い傾向。
・Basalサブタイプで奏効率は同等も、non basalでは効果が低い。
・全体でみればクロスオーバーが入ることもあるのか、OSは変わらない。
・タキサンとの比較という観点では、DTXq3w=weekly PTXとすればwPTXの方がカルボよりも明らかに毒性が低いので、カルボをフロントラインで使うというよりは、タキサンの後でという位置づけか。
# by aiharatomohiko | 2014-12-17 14:29 | 学会

SABCS2014 乳がんでも抗PD1抗体は有望KEYNOTE012試験

メラノーマ、非小細胞性肺がん、腎臓がんなどで目覚ましい効果が報告されている抗PD-1抗体と抗PD-L1抗体ですが、サンアントニオではトリプルネガティブのPDL1陽性の転移乳がんを対象としたP1b試験で抗PD1抗体の臨床効果が報告されています。
・スクリーニングされた58%がPDL1陽性。
・pembrolizumab10mg/kg q2w
・n=27が評価可能。
・全体で18.5%の奏効率。SD25.9%でCBRは44.4%。
・SD以上は一次治療1/4例、二次治療で2/4例、六次治療以降でも4/6例と前治療に依存しないのが特筆される。
・毒性は、関節痛、筋肉痛、嘔気、疲労感などで重篤なものはなさそう。
・目覚ましいという程ではないかもしれないが、明らかな臨床効果を認めている。
・腫瘍でのPDL1発現で選択しているが、この研究からは効果予測因子となるのかどうかは不明。
・ER陽性やHER2陽性でのPDL1の発現や抗腫瘍効果の検討が期待される。
# by aiharatomohiko | 2014-12-15 00:37 | 学会

SABCS2014 TILとハーセプチンの効果

今年のサンアントニオは暖かかったです。
行きのロスからサンアントニオの飛行機で眠らない様にしたら、時差ボケも軽かったのはラッキーでした。
今年は臨床検体を使った研究の発表が増えていましたが、手法の理解は難しいうえに結果が確定的なものでないので、消化不良な感じが否めませんでした。
基礎のセッションになると人がぞろぞろ居なくなるのもわかります。

さて、TILとハーセプチンの効果をみた研究が発表されました。
背景や方法など
・FinHER試験(n=209)の検討では、間質の腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の程度が高ければ、ハーセプチンの効果が高いと報告されている。
・そのため、N9831の945人を対象として、予後因子ならびに予測因子になっているかを検討した。
・AC-TvsAC-T同時併用ハーセプチンの比較試験の症例が対象。中央値6.9年フォロー。RFSがエンドポイントで、カプランマイヤーは元のポピュレーションのものを良く反映している。TILはガイドラインに則って測定し分類。
結果
・TILが高いのは94例で全体の10%くらい。ER陰性の傾向だった。
・TIL陽性(n=94)ではハーセプチンの効果が明らかでなかったが、TIL陰性(n=851)では認められた(HR 0.49(0.35-0.60))。
・また、多変量解析では、化学療法単独群ではHR0.19(0.06-0.61)とTIL陽性症例で良かったが、ハーセプチン群ではHR1.01(NS)であった。
・治療群とTILの交互作用を認めたp=0.042。
考察
・TIL陽性群でハーセプチンの効果が明らかでなかったのは、症例数が少なかったこととベースライン(化学療法群)の予後が良かった(5yRFS 90%)ことで検出できなかった可能性があります。ただ、少なくともTIL陽性の方がハーセプチンの効果が高くなるという事はなさそうな印象でした。
・FINHERはさらに症例数が少なかったわけで結果もfragileなため、そちらは一旦忘れてもよいのかもと思いました。
# by aiharatomohiko | 2014-12-14 12:39 | 学会

TANIA trial


HER2陰性進行・転移乳がんの一次治療としてベバシズマブ+化学療法を行ったケースを対象として、二次治療以降で化学療法単独と化学療法+ベバシズマブ併用を比較したランダム化比較試験(n=494)。
一次評価項目はPFS。384イベントで層別化HR0.75を両側α0.05、β0.2の条件で検出できるデザイン。

結果は、HR 0.75, p=0.0068; (95% CI;0.61–0.93) median PFSが4.2 → 6.3 monthsに延長した。化学療法はカペシタビンが約60%。

二次治療以降でもベバシズマブ併用によりPFSが伸びるという、セカンドラインでの臨床試験をなぞった結果。特に目新しい知見ではない。
OSにαは割り当てられていないようだが、もし勝つ様ならば営業的には棺桶から復活するのか、ベバシズマブ。
# by aiharatomohiko | 2014-12-04 23:04 | 学会

IMELDA どうしてこんな試験デザインなのか。



あまり興味はなかったのですが、勉強する機会があったので、業務報告的に。

HER2陰性の転移乳がんに対して、一次療法でベバシズマブ+ドセタキセルを使用して、SD,PR,CRとなったケースを対象として、ベバシズマブ単独群vsベバシズマブ+カペシタビン群を比較したランダム化PIII試験。
主要評価項目はPFS。
当初は290名がランダム化される予定であったが、BEVがFDAから認可取り下げになったため、185名登録時点で試験中止となった。そのため、そもそもの統計学的仮説に対しては、パワー不足である。

結果:PFSで有意にカペシタビン群が優れていた。層別化ハザード比0.38 (0.27–0.55)。OSにはαは割り当てられていないものの、同様の傾向が観察された。OSの層別化ハザード比 0.43 (95%CI 0.26–0.69)。

疑問点:第III相とのことですが、標準アームはBEV単独群のようです。BEV単独群の有用性が確立されていないにもかかわらず、なぜこれが標準アームとして許容されたのか理解が困難。

考察:
アバスチンにOS改善効果がない=患者さんにとってのメリットがほとんどないことを考えると、ドセタキセルがSD以上の時にカペシタビンに乗り換えるのか、PDになるまで経過をみるのかを比較した試験なのか。副次評価項目のOSでもカペシタビン群がかなり良い傾向にあるが、なぜこんなにOSで差がつくのかも良くわからない。

感想:
試験治療群が有意に優れていた場合でも、それが標準アームになると言えない試験デザインは倫理的と言えるのか。参加された患者さんが気の毒になる試験。
# by aiharatomohiko | 2014-12-04 23:03 | 学会

統計の話 BOLERO2について

 最近医療統計の勉強を少ししていることもあり、論文を読むと統計学的事項が結構いい加減に記載されているように見えることに気付く。たとえば、BOLERO-2試験。これは、エキセメスタンにmTOR阻害薬を併用する効果を調べるRCTで、一次評価項目はPFS、二次評価項目はOS。論文化されているのはPFSだけであるためか、NEJMの文中に統計学的事項はPFSに関してしか記載されていない。この試験は予定された中間解析でPFSでの有益性が証明されために早期終了となっているのだけれど、中間解析で止める条件が論文には記載されておらず、appendixを取り寄せないとわからない。

 Appendixを読むと、PFSは片側の累積有意水準がp<0.025(これはさすがに本文中にも記載あり)、Lan–DeMetsのα消費関数によるO’Brien–Flemingタイプの有益性による中止限界がp<0.0038(これが記載なし)に設定されていること、全イベントの約60%時に中間解析が予定されていたことがわかる。論文中に記載されているのは、p<0.0001と何とも大雑把。そもそも中間解析で止めるべきp値0.0038が記載されていないとはいえ、こんなんで良いのだろうか。

 OSについては、appendix にgate-keeping designでPFSが有意になった時にだけ片側の累積有意水準をp<0.025で検定することが書かれている。これで、全体のαが片側2.5%に保たれることはわかる。しかし、OSは中間解析を含めてどこにどのようにαが分配されているのかがわからない。そればかりか、肝心の最終解析時にαがどれだけ残っているのかもわからない。論文化を待つしかないのかも。プロトコールには中間解析含めて最大3回まで検定することと、中間解析でストップするとしたらこんな場合なんてことが書かれているが、OSは実際には4回検定されているようだ。何でか?

 アップしたテーブルには、最終解析のp=0.1426と書いてあるので、何となく惜しいみたいにも感じるが、そもそもの有意水準が大きくても0.025なので、どうなんだろう。OSについてはわからないことだらけなので、論文が出てからまたよく考えてみるとしよう。

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# by aiharatomohiko | 2014-07-20 23:58 | 日常

ASCO2014 閉経前でもアロマターゼ阻害薬は有用

参加せずともFBなどで新鮮な情報をどんどん得ることが出来ているのはすごいことだなと思っています。さて、今年のプレナリーでは、閉経前ホルモン受容体乳がんの術後療法での有用性を示すデータが発表され、直ちにNEJMにオンラインで掲載されました。DOI: 10.1056/NEJMoa1404037

まず対象を見てみましょう。TEXTSOFT試験の統合解析です。

TEXT was designed to evaluate 5 years oftherapy consisting of exemestane plus the gonadotropinreleasing-hormone (GnRH)agonist triptorelin versus tamoxifen plus triptorelin in women who receivedovarian-suppression therapy from the start of adjuvant therapy.

SOFT was designed to evaluate 5 years ofexemestane plus ovarian suppression versus tamoxifen plus ovarian suppression versus tamoxifen alone in women who remained premenopausal after the completion ofadjuvant or neoadjuvant chemotherapy or inwomen for whom adjuvant tamoxifen alone wassuitable treatment.

と、二つの試験で対象が異なっていることに留意は必要かもしれません。この二つの試験を統合して、LHRH+EXELHRH+TAMが今回比較されました。TAM単独群は今回の検討から外れています。

統計学的解析に関してです。

プライマリーエンドポイントはDFS

436 DFSイベントがあれば、両側アルファ0.05ならびに84%の検出力で、ハザード比0.75の差を検出可能ということでした。 OSにはアルファが割り当てられていないことがわかります。また、これが本解析であり、中間解析は予定されておらず、従って行われなかったとのことです。

結果です。

追跡期間中央値 68月でEXEの5年DFS 91.1%TAMの5年DFS 87.3% (hazard ratio 0.72; 95% CI, 0.60 to 0.85; P<0.001)と、閉経後乳がんのアロマターゼ阻害薬と比較すると高めの治療効果が報告されています。論文を読んだところでは、対側が9vs27、局所が9vs30HRの推定値はこれらに引っ張られているために少し良く見えているのかもしれません。閉経後乳癌のデータから考えると、個人的な感覚では、治療効果の推定値はHR0.8くらいではないかと思います。副作用は閉経後乳がんから類推できる範囲だったと記載されています。

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なぜ、ABCSG12試験ではDFSの差がなかったのに、この試験では差が検出されたのか、という事ですが、個人的にはABCSG12ではDFSの差がたまたま検出されなかった=βエラーではないかと思っています。その理由として、閉経後乳がんではすべからくアロマターゼ阻害薬の治療効果がDFSで上回っていたこと、STAGE試験でANA群の奏効率が高かったことを挙げたいと思います。

ところで、ASCO時点ではなぜかこんな良いデータにもかかわらず、LHRH+EXEはかなり控えめにオプション扱いに止められているようです。HR0.72ならば、オプションでなくて標準治療にすべきくらいの文句ない治療効果ではないでしょうか。Hudisもビデオで言っていましたが、TAMTAM+LHRHを上回る可能性がまずないので、アメリカの標準がTAM単独だからTAMと比較していないのでオプション扱いだというのはあまり意味がない議論に思えます。PFSとは異なって、DFSは真のエンドポイントになりますので(もちろんOSの方が重要でしょうけど)、OSで差がなかったことがこの時点で重要とは思えません。そんな事を言ってしまったら、閉経後乳がんでアロマターゼ阻害薬は標準治療といえないという結論になってしまいます。

私の考えるオプション扱いの理由は、ABCSG12試験でDFSでは差がなかったこと、何故かOSではLHRH+ANALHRH+TAMよりも悪い傾向にあった(46 vs 27 deaths; HR 1.75, 95% CI 1.08-2.83; p=0.02)こと、本試験でもOSLHRH+EXEでやや悪い傾向にある(102 vs 92 deaths; HR 1.14, 95% CI, 0.861.51; P=0.37)といったところが響いている、といったところでしょうか。OSはいずれの試験でも検出力不足ではありますが。本試験とABCSG12試験との大きな違いを挙げると、治療期間があちらは3年でこちらは5年というところでしょうか。使用しているアロマターゼ阻害薬の違いは、斟酌するような問題とは思えません。

疑問点:Prospectively planned subgroupanalyses did not reveal any striking heterogeneity of treatment effects (Fig.S1 in the Supplementary Appendix)と本文にはありますが、Fig S1をみると、HER2ではheterogeneityが明らかにあるのですね。HER2-ではHR0.63(0.52-0.76)HER2+ではHR 1.25(0.80-1.94) P<0.01。なぜ無視されたのかわかりません。

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それにしてもパテントが切れたこの薬、閉経前乳がんの保険適応の申請をしてくれるでしょうか。開発した会社のHPでの能書きは以下の通りなので、大丈夫だと思いますが。会社から文句が来そうだな。

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# by aiharatomohiko | 2014-06-03 23:16 | 学会